2024年1月5日，國際頂級學術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了中國科學院上海藥物研究所周虎研究員團隊與同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院張鵬教授團隊、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究員團隊和高大明研究員團隊合作的題為“Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies”的最新成果。
該研究對小細胞肺癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織樣本進行了蛋白基因組學（proteogenomics）分析，通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組等多維組學數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了小細胞肺癌的分子特征，提出新的分子分型及其針對性的個體化治療策略，為深入理解小細胞肺癌的發(fā)病機制和改善臨床治療策略奠定了堅實的基礎。
研究人員通過對蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)進行監(jiān)督分析篩選預后相關(guān)生物標志物，發(fā)現(xiàn)HMGB3的高表達與患者不良預后密切相關(guān)，并通過免疫組化實驗在獨立隊列臨床樣本中得以驗證。生物學實驗表明，HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控細胞連接 (cell-junction) 相關(guān)基因表達促進小細胞肺癌的細胞遷移。
其次，研究人員系統(tǒng)分析了小細胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)ZFHX3突變與免疫細胞浸潤水平升高密切相關(guān)。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的小細胞肺癌臨床試驗患者腫瘤樣本中，研究人員證實了ZFHX3突變患者呈現(xiàn)更好的治療響應，提示ZFHX3突變或可作為小細胞肺癌免疫治療受益的生物標志物。
最后，研究人員利用多組學數(shù)據(jù)基于非負矩陣分解算法將小細胞肺癌分為四個亞型（nmf1-4），系統(tǒng)表征了各亞型獨特的分子特征并提出潛在治療策略。其中，nmf1為經(jīng)典亞型，表現(xiàn)為增殖快、E2F活性高、復制壓力高，提示可能受益于基于順鉑+依托泊苷的一線化療方案；nmf2亞型腫瘤表現(xiàn)出顯著升高的DLL3表達，提示可能受益于靶向DLL3的治療方案；nmf3亞型腫瘤在磷酸化蛋白質(zhì)組層面表現(xiàn)出受體酪氨酸激酶（RTK）通路的顯著激活，提示可能受益于靶向RTK的治療方案；nmf4亞型患者表現(xiàn)出特異性升高的MYC表達及MYC通路激活，提示可能受益于極光激酶（AURK）抑制劑。研究人員還建立了大規(guī)模的小細胞肺癌人源腫瘤異種移植（PDX）模型和細胞系移植瘤（CDX）模型，并對其進行基因組學和蛋白質(zhì)組學整合分析，在進行類似分子分型的基礎上驗證了基于臨床樣本分子分型的針對性治療策略。
圖：小細胞肺癌蛋白基因組學分析
該研究是國際上首次大規(guī)模對小細胞肺癌臨床隊列開展蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征，這些研究成果為小細胞肺癌的病理機制解析、預后檢測、分子分型及個性化治療提供了理論依據(jù)，同時產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大小細胞肺癌的基礎與臨床研究者提供支持，推動小細胞肺癌研究領域的發(fā)展。
近年來，周虎課題組通過開展合作，采用以蛋白質(zhì)組學為核心的多組學技術(shù)，在臨床腫瘤蛋白質(zhì)組學研究等方面取得了一系列科研成果（Cell，2019；Cancer Cell，2022； National Science Review, 2023），為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制和潛在精準化靶向治療方案提供了理論基礎，為相關(guān)的基礎與臨床研究提供了重要支持。
張鵬教授、周虎研究員、季紅斌研究員和高大明研究員為該論文共同通訊作者。同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院/上海藥物所劉倩博士、上海市肺科醫(yī)院章靖博士、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心郭晨晨博士、博士研究生王夢成、同濟大學生命科學與技術(shù)學院王晨飛教授為該論文共同第一作者。該工作得到了同濟大學博士研究生孫良棟、嚴以律，上海市肺科醫(yī)院張樂樂副研究員、美國國立癌癥研究院Henry Rodriguez博士、Ana I. Robles博士、華盛頓大學丁麗教授、美國貝勒醫(yī)學院章冰教授、約翰斯-霍普金斯大學張會教授、耶魯大學劉延盛教授的大力支持。該研究也是依托于上海藥物所公共技術(shù)中心的重大科研產(chǎn)出。研究獲得了國家自然科學基金委杰出青年科學基金項目、重大項目、科技部國家重點研發(fā)計劃、上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人項目、上海市市級科技重大專項、博士后科學基金等項目的資助。
參考文獻
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