兩個(gè)位于同一個(gè)ATAC-seq peak上的變異位點(diǎn)rs7922621和rs7910643，它們與AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但只有rs7922621可以通過改變開放染色質(zhì)狀態(tài)影響TSPAN14基因的表達(dá)。使用prime editing技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證，將rs7922621和rs7910643的風(fēng)險(xiǎn)等位基因轉(zhuǎn)換為非風(fēng)險(xiǎn)等位基因，發(fā)現(xiàn)只有rs7922621編輯后的類小膠質(zhì)細(xì)胞中，TSPAN14的表達(dá)升高，并且細(xì)胞表面的ADAM10水平增加，sTREM2水平也增加。結(jié)果表明，rs7922621是導(dǎo)致TSPAN14下調(diào)，細(xì)胞表面ADAM10水平和sTREM2水平下降，以及AD風(fēng)險(xiǎn)增加的因果變異。
該研究提出了一個(gè)模型：rs7922621風(fēng)險(xiǎn)等位基因（A/C）降低了TSPAN14增強(qiáng)子區(qū)域的染色質(zhì)開放性，導(dǎo)致TSPAN14的轉(zhuǎn)錄水平下降。TSPAN14基因的表達(dá)下降進(jìn)而影響了它與ADAM10的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞表面的ADAM10水平下降。細(xì)胞表面的ADAM10水平下降進(jìn)一步導(dǎo)致sTREM2水平的下降。sTREM2水平的下降使得小膠質(zhì)細(xì)胞失去了對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的抵抗能力，從而增加了AD的風(fēng)險(xiǎn)。
綜上，該研究通過應(yīng)用一系列技術(shù)手段，找到真正的功能性位點(diǎn)及其調(diào)控的基因，從而深入解析了風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)與疾病相關(guān)的功能特性，將對(duì)未來進(jìn)一步探索更多的復(fù)雜疾病相關(guān)位點(diǎn)，精準(zhǔn)定位致病位點(diǎn)和揭示遺傳機(jī)制，并且提高早期診斷、新藥研發(fā)以及開發(fā)個(gè)體化療法的能力具有指導(dǎo)意義。快速準(zhǔn)確檢測(cè)AD相關(guān)生物標(biāo)志物對(duì)于疾病的早期診斷、個(gè)體化治療、臨床試驗(yàn)和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。
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