細胞中額外的小核被稱為微核，就像Agustinus通過顯微鏡看到的那樣，通常是罕見的，并且很快就會被細胞的自然修復機制所消除。當你有一堆這樣的基因時，這是一個信號，表明某些東西出了嚴重的問題，就像癌癥一樣。
就像細胞的初代細胞核一樣，這些微核含有大量的遺傳物質(zhì)。研究小組發(fā)現(xiàn)，當這些微核爆發(fā)時（它們經(jīng)常發(fā)生）會導致更多的問題。
Bakhoum博士用一個旅行者的比喻，這個旅行者學會了一種外國口音，并把它帶回家。該研究表明，染色體被隔離到微核中破壞了染色質(zhì)的組織，染色質(zhì)是一種遺傳成分的復合體，在細胞分裂過程中被打包到染色體中。這導致持續(xù)的表觀遺傳失調(diào)，這種失調(diào)在微核重新整合到細胞的初細胞核后很長一段時間內(nèi)仍在繼續(xù)。
在細胞分裂的許多周期中，微核的反復形成和重組導致了表觀遺傳變化的積累。這些，反過來，導致個體癌細胞之間越來越大的差異。同一腫瘤中單個癌細胞之間的差異越大，一些細胞就越有可能對任何治療產(chǎn)生抗藥性，從而使它們存活下來并繼續(xù)失控生長。
分析表觀遺傳變化
為了了解和量化細胞內(nèi)發(fā)生的表觀遺傳變化，研究人員使用了一系列復雜的實驗來分離微核，并檢查它們與細胞初代核相比發(fā)生的變化。這讓他們看到了組蛋白修飾的模式——DNA纏繞的線軸的變化，進而改變了對潛在基因的訪問。
“這讓我們提出了一些重要的問題，比如我們真的得到了在特定途徑中重要的基因的轉(zhuǎn)錄嗎? 答案是肯定的。”
他們還比較了完整的微核和破裂的微核，發(fā)現(xiàn)破裂的微核發(fā)生了更大的變化。
David補充說:“我們還發(fā)現(xiàn)，微核中有比初代核中更多的可接近的啟動子區(qū)域。”啟動子區(qū)域是靠近基因開頭的DNA序列，有助于啟動轉(zhuǎn)錄，這是基因表達的關鍵步驟。
在一個關鍵的實驗中，研究人員迫使一條染色體進入一個微核，然后讓它重新整合到初級核中。他們將這條具有冒險精神的染色體與一條保持不變的染色體進行了比較。
“我們的模型染色體恰好是Y染色體，它的表觀遺傳景觀和DNA的可及性發(fā)生了實質(zhì)性的變化。這具有重大意義，因為染色體進入微核的過程對初級核的表觀遺傳變化產(chǎn)生了重大影響，我們知道初級核在腫瘤的進展和進化中起著重要作用。”
David補充說，這項工作開辟了全新的研究途徑。
“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化是密切相關的，我們可以更深入地問一些問題，確切地說是如何以及為什么。”
來自哈佛大學和達納法伯癌癥研究所的另一個研究小組的研究結(jié)果同時發(fā)表在《自然》雜志上，發(fā)現(xiàn)了支持MSK團隊結(jié)果的額外證據(jù)。
臨床意義
研究人員指出，這項研究不僅揭示了癌細胞內(nèi)部發(fā)生的變化，還為治療患者帶來了希望。
表觀遺傳變化是一種可逆的基因調(diào)控形式，并且已經(jīng)開發(fā)出幾種藥物來治療它們。因此，首先，染色體不穩(wěn)定性和微核的存在可能被用作一種生物標志物，幫助確定哪些患者更有可能得到表觀遺傳修飾藥物的幫助，Bakhoum博士說。
此外，這些發(fā)現(xiàn)可能為新的治療方法鋪平道路。
“有一個問題是，我們是否應該用這些表觀遺傳修飾療法來治療染色體不穩(wěn)定的細胞，這項研究表明，表觀遺傳變化可以在沒有這些突變的情況下發(fā)生。”
此外，該研究還表明，正在進行的直接針對染色體不穩(wěn)定性的藥物研究可能會受益于與抑制表觀遺傳改變的努力相結(jié)合，Bakhoum博士補充道。
從長遠來看，另一個可能的途徑是探索針對微核的方法，以防止它們破裂，研究表明，微核破裂是表觀遺傳變化的一個重要驅(qū)動因素。
“我認為這是基礎科學研究發(fā)現(xiàn)的一個很好的例子，在未來五年內(nèi)，它將為探索和潛在的臨床環(huán)境轉(zhuǎn)化開辟多種有趣的途徑。”
Agustinus的好奇心開啟了整個項目，并領導了這項研究工作，他這樣總結(jié)道:“染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變幫助癌癥實現(xiàn)種群多樣性，使它們有更好的生存和發(fā)展機會。但有了對這兩種現(xiàn)象之間關系的新理解，我們應該能夠更好地針對它們進行治療。”
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