過度活躍的免疫反應(yīng)可導致自身免疫性疾病，包括炎癥性腸病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
威爾康奈爾醫(yī)學院的科學家們發(fā)現(xiàn)了哺乳動物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的兩條關(guān)鍵途徑之間以前未知的聯(lián)系——這一發(fā)現(xiàn)影響了我們對慢性炎癥性腸病(IBD)的理解。這種疾病嚴重影響了美國200多萬人的健康和生活質(zhì)量。
免疫系統(tǒng)有許多途徑來保護身體免受感染，但有時過度活躍的免疫反應(yīng)會導致自身免疫性疾病，包括IBD、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。白細胞介素-23 (IL-23)是一種抵抗感染的免疫因子，但也與許多炎癥性疾病有關(guān)。然而，為什么IL-23有時是有益的，有時卻成為慢性疾病的驅(qū)動因素，這一點尚不清楚。
在發(fā)表在《自然》雜志上的這項研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)IL-23作用于第3組先天淋巴樣細胞(ILC3s)，這是一種免疫細胞家族，是腸和肺等粘膜組織的第一道防線。作為回應(yīng)，ILC3s增加CTLA-4的活性，CTLA-4是阻止免疫系統(tǒng)攻擊身體和有益腸道微生物群的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這種相互作用關(guān)鍵地平衡了IL-23的促炎作用，以維持腸道健康，但在IBD中受損。
研究結(jié)果表明，ILC3s是IL-23驅(qū)動的炎癥反應(yīng)和腸道免疫調(diào)節(jié)檢查點之間的關(guān)鍵聯(lián)系。它還為如何利用這一途徑對抗癌癥和減輕癌癥免疫治療的嚴重副作用提供了線索。
資深作者Gregory Sonnenberg博士說:“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，控制健康、免疫和炎癥的這兩種主要免疫途徑之間存在意想不到的聯(lián)系。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于CTLA-4的研究都集中在T細胞上，這是另一種免疫細胞。通過發(fā)現(xiàn)IL-23對il - c3的選擇性上調(diào)，這表明我們應(yīng)該更廣泛地考慮這些途徑，以開發(fā)更具選擇性的治療方法。”
當炎癥失控時
論文一作Anees Ahmed博士說:“IL-23通常在腸道中提供組織保護，但在慢性炎癥性疾病中發(fā)生了一些變化，這使得IL-23成為組織病理學的關(guān)鍵驅(qū)動因素，這就是我們決定研究的內(nèi)容。”
研究人員使用單細胞RNA測序來研究IL-23對健康腸道中不同類型免疫細胞的影響。該分析顯示，健康腸道中的IL-23可在ilc3中激活CTLA-4通路。然后他們發(fā)現(xiàn)，阻斷這些細胞中的CTLA-4通路會導致嚴重的腸道炎癥。
為了看看他們的結(jié)果是否適用于人類，研究人員求助于吉爾羅伯茨研究所活細胞庫，其中包括來自IBD患者和健康個體的未鑒定樣本。Sonnenberg博士說:“這種獨特的資源使我們能夠快速確認我們在小鼠中的發(fā)現(xiàn)與IBD患者相關(guān)。”
然后，他們通過與Robbyn Sockolow博士的合作，在患者身上驗證了這一發(fā)現(xiàn)。Robbyn Sockolow博士是臨床兒科教授，也是威爾康奈爾醫(yī)學院兒科兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學主任，也是紐約長老會科曼斯基兒童醫(yī)院和高級消化護理中心的兒科胃腸病學家。
與Sockolow博士一起，他們發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，表明這種新的免疫途徑存在于健康的人類腸道中，并在IBD患者的炎癥腸道中受損。Sockolow博士說:“這可能為IL-23為什么成為人類IBD腸道炎癥的驅(qū)動因素提供了一個新的解釋。”
對癌癥和相關(guān)免疫治療的影響
這項研究還表明，這一途徑可能被用來對抗癌癥，并可能解釋為什么接受某些免疫治療藥物的人經(jīng)常會出現(xiàn)腸道炎癥的副作用。阻斷CTLA-4的免疫治療藥物被用來解除免疫系統(tǒng)的“剎車”，使其能夠?qū)拱┌Y。這些新的結(jié)果提示CTLA-4作用于ILC3細胞和其他相關(guān)的先天或先天樣淋巴細胞在抗癌中應(yīng)該被考慮。此外，該研究表明，阻斷CTLA-4對ilc3的作用可能導致嚴重的腸道炎癥，從而導致患者停止癌癥治療。
在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于新的治療方法之前，還需要進行更多的研究。Ahmed博士說，最終有可能開發(fā)出更有針對性的治療方法，避免腸道中的ILC3s，或同時阻斷IL-23。他說:“在未來，我們可能能夠找到在特定免疫細胞中選擇性阻斷CTLA-4或IL-23的方法。如果我們能做到這一點，就可能在抗癌方面取得突破，同時保護腸道免受炎癥的侵害。”
這些發(fā)現(xiàn)也可以長期應(yīng)用于開發(fā)一系列已知由IL-23介導的自身免疫性疾病的新療法。Sonnenberg博士說，針對IL-23的藥物已經(jīng)存在，我們可能會開發(fā)出不完全阻斷IL-23的下一代療法，因為它仍然需要對抗感染，而是控制IL-23驅(qū)動的慢性炎癥性疾病的潛在機制。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240613035941565.htm） | 
