許多人都熟悉致癌基因，這些基因長期以來被認(rèn)為與人類癌癥有關(guān)，比如“Src”基因。
人們不太了解的是，致癌基因的進(jìn)化不僅僅是為了引起物種的癌癥，而是為了控制正常的生長和分化。
堪薩斯大學(xué)(University of Kansas)負(fù)責(zé)研究的副校長、分子生物科學(xué)教授Erik Lundquist說:“當(dāng)一個(gè)有機(jī)體從一個(gè)受精卵生長到形成所有不同的組織類型時(shí)，包括Src在內(nèi)的致癌基因會(huì)進(jìn)化到控制這些正常事件。要了解這些致癌基因在癌癥中的作用，重要的是要了解它們?cè)谡０l(fā)育過程中沒有缺陷時(shí)的作用。當(dāng)Src發(fā)生突變導(dǎo)致其出現(xiàn)缺陷時(shí)，它就變成了致癌基因。但我們正在研究Src在正常發(fā)育背景下的作用。”
現(xiàn)在，在PLOS ONE上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，Lundquist和他在堪薩斯大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的同事們?yōu)镾rc在我們的生物學(xué)中所起的作用增加了新的細(xì)節(jié)，表明該基因是神經(jīng)系統(tǒng)健康發(fā)育所必需的。
這項(xiàng)工作依賴于一種叫做秀麗隱桿線蟲的模式生物，這是一種線蟲，它的Src基因與人類非常相似，但被稱為“Src -1”。
“有趣的是，當(dāng)人類和這種蠕蟲最后有一個(gè)共同的祖先時(shí)，大約6億年前，Src蛋白的大部分功能已經(jīng)在那個(gè)共同的祖先身上得到了解決，”Lundquist說。“我們對(duì)這種模式生物(線蟲)中SRC-1蛋白的研究，將與它在人類生長發(fā)育中的作用有關(guān)，因此與人類發(fā)病機(jī)制和癌癥有關(guān)。”
通過在Lundquist的實(shí)驗(yàn)室使用CRISPR基因編輯技術(shù)完全敲除線蟲中SRC-1基因的功能，KU研究人員發(fā)現(xiàn)該基因通過引導(dǎo)軸突在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。
“隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，神經(jīng)元誕生了，它們必須精心設(shè)計(jì)這些被稱為軸突的結(jié)構(gòu)，”Lundquist說。“軸突是神經(jīng)系統(tǒng)的電線。SRC-1蛋白參與這些軸突的正常發(fā)育。例如，在人類的情況下，如果你的脊髓中有一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，那么軸突是如何從你的指尖到肌肉，而不是從你的胃到肌肉的?這叫做軸突引導(dǎo)。SCR-1蛋白在軸突引導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，這篇論文也證明了這一點(diǎn)。”
倫德奎斯特在堪薩斯大學(xué)的合作者是研究生研究助理Snehal Mahadik和前本科生Emily Burt。
“Snehal最初是我們實(shí)驗(yàn)室的一名研究生，幾年前完成了這項(xiàng)工作并獲得了博士學(xué)位，”Lundquist說。她還與實(shí)驗(yàn)室的一名本科生Emily合作，她幫助做了很多實(shí)驗(yàn)，并負(fù)責(zé)一些分析。”
堪薩斯大學(xué)的研究小組確定了SRC-1如何參與軸突生長的新細(xì)節(jié)，發(fā)現(xiàn)SRC-1調(diào)節(jié)一種被稱為生長錐的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。
Lundquist說:“它就像軸突的方向盤，引導(dǎo)軸突到達(dá)它的目標(biāo)——一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或神經(jīng)系統(tǒng)中的另一個(gè)神經(jīng)元——形成突觸。”“因?yàn)檩S突需要在適當(dāng)?shù)奈恢眯纬赏挥|，SRC-1蛋白在軸突引導(dǎo)中起作用。”
此外，該團(tuán)隊(duì)還解決了關(guān)于SRC-1在正常發(fā)育過程中如何促進(jìn)軸突引導(dǎo)的科學(xué)爭論。
Lundquist說:“關(guān)于這個(gè)基因的作用，文獻(xiàn)中存在一些差異，我們通過完全刪除它來解決這個(gè)問題——這是相當(dāng)明確的。事實(shí)證明，大多數(shù)人用來研究線蟲體內(nèi)SRC-1的突變并不是基因功能的喪失。它是基因的一種激活形式，更像是致癌基因的作用。”
Lundquist還在堪薩斯大學(xué)癌癥中心和堪薩斯大學(xué)基因組學(xué)中心工作，他說致癌基因經(jīng)常失去被其他蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的能力，導(dǎo)致不受控制的活性，從而導(dǎo)致致癌。
“SRC-1基因的突變是這樣的，”他說。“但我們做了一個(gè)干凈、精確的敲除，確保該基因在生物體中沒有潛在的功能。我們發(fā)現(xiàn)表型(它的物理外觀)與之前的突變相反，證實(shí)了之前的突變不是功能喪失，而是基因的過度活躍形式。”
這項(xiàng)工作是開發(fā)脊髓損傷和中風(fēng)新療法的第一步，這些疾病涉及神經(jīng)元損傷和死亡。
“在遺傳學(xué)中，經(jīng)常有分子磁帶在不同的事件中被重復(fù)使用，”Lundquist說。“我們正在尋找并定義Src在軸突引導(dǎo)中使用的磁帶。但同樣的磁帶也可能參與與腫瘤發(fā)生和癌癥有關(guān)的過程。這種理解為我們提供了更多的治療干預(yù)目標(biāo)。”
堪薩斯大學(xué)的研究人員說，如果科學(xué)家們能夠理解Src是如何與它的效應(yīng)器結(jié)合在一起的，那么它就擴(kuò)大了治療干預(yù)的目標(biāo)，這些蛋白質(zhì)可以被特定的藥物化合物特異性地修飾，也許是以以前沒有意識(shí)到的方式。因此，這項(xiàng)研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院的支持。
他說:“了解這些蛋白質(zhì)在這種情況下是如何相互聯(lián)系的，這對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究具有更大的重要性。還有可能修復(fù)或減輕中風(fēng)、缺氧和中風(fēng)或脊髓損傷后的神經(jīng)損傷的影響。我們的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不能很好地再生，所以了解神經(jīng)元如何正常生長可能最終有助于我們了解它們?nèi)绾卧偕?rdquo;
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240625032026348.htm） | 
