當(dāng)多納文·德克爾自愿參加一項(xiàng)基因療法的試驗(yàn)時(shí)，并不是為了他自己的利益。德克爾患有遺傳性肌肉疾病，但試驗(yàn)的目的只是評(píng)估這種療法的安全性，而不是其有效性。而這種實(shí)驗(yàn)性治療——一種將健康基因送入他細(xì)胞的病毒——將被注射到他腳部的肌肉中，預(yù)計(jì)不會(huì)傳播太遠(yuǎn)。
更重要的是，他對(duì)病毒的免疫反應(yīng)可能會(huì)排除未來(lái)的治療:他的免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的攻擊不僅會(huì)使治療失效，還會(huì)傷害德克爾。
德克爾想到了他的家人——他有四個(gè)姐妹和兩個(gè)侄女也患有同樣的病癥——四肢帶狀肌肉萎縮癥——他還是應(yīng)征入伍了。他認(rèn)為，科學(xué)家最終會(huì)找到一種方法來(lái)抑制對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，讓像他這樣的人有機(jī)會(huì)獲得未來(lái)的基因治療。
近四分之一個(gè)世紀(jì)過(guò)去了，這種情況并未發(fā)生。“這讓我非常失望，”他說(shuō)。“我真的沒(méi)想過(guò)25年后我還能活在這里，還不能重新服藥。”
基因治療領(lǐng)域在過(guò)去的十年里蓬勃發(fā)展，產(chǎn)生了一系列官方批準(zhǔn)的各種治療方法和迅速發(fā)展的臨床試驗(yàn)管道。但是，無(wú)法給攜帶恢復(fù)性基因的病毒注射一劑以上的劑量，限制了基因療法的作用。5月7日至11日，在馬里蘭州巴爾的摩市舉行的美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究人員提出了無(wú)數(shù)克服這一問(wèn)題的潛在方法，從抑制免疫反應(yīng)到掩蓋病毒或完全不感染病毒。
“這是該領(lǐng)域的一個(gè)巨大問(wèn)題，”在查爾斯頓南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)開(kāi)發(fā)呼吸疾病基因療法的Martin Kang說(shuō)。
隨著研究人員對(duì)基因療法的了解越來(lái)越多，對(duì)解決方案的需求變得更加清晰。長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示，一些基因療法的效果會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。其他藥物可能需要多次服用才能在短期內(nèi)產(chǎn)生顯著效果。許多人根本沒(méi)有資格參加臨床試驗(yàn)，因?yàn)橐郧敖佑|過(guò)腺相關(guān)病毒(AAV)，這是一種相對(duì)無(wú)害的病毒，用于許多基因治療，并在環(huán)境中循環(huán)。
“這些都是罕見(jiàn)疾病社區(qū)新的令人心碎的事情，”Annie Kennedy說(shuō)，她是華盛頓特區(qū)罕見(jiàn)疾病EveryLife基金會(huì)政策、倡導(dǎo)和患者參與的負(fù)責(zé)人。“現(xiàn)在有一種你無(wú)法控制的新措施:你是否有預(yù)先存在的抗體。”
多個(gè)國(guó)家的研究估計(jì)，30-70%的人口具有可中和AAV的抗體。一些急于讓親人參加臨床試驗(yàn)的家庭，會(huì)選擇自我隔離多年，以盡量減少接觸AAV的風(fēng)險(xiǎn)。
馴服副作用
研究人員花了數(shù)年時(shí)間在老鼠身上尋找能夠阻止對(duì)基因療法產(chǎn)生免疫反應(yīng)的藥物。一些人一直在嘗試用藥物來(lái)防止器官移植后的排斥反應(yīng)。另一些人則試圖抑制產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的活性。
但到目前為止，結(jié)果令人失望。“在這個(gè)領(lǐng)域有大量的工作要做，”費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)的兒科醫(yī)生Lindsey George說(shuō)。“但我還沒(méi)有看到任何真正可行的東西出來(lái)。”
Kang說(shuō)，一個(gè)問(wèn)題可能是對(duì)B細(xì)胞反應(yīng)的高度關(guān)注，因?yàn)榱硪环N稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞的免疫細(xì)胞也能夠記住過(guò)去與病毒的接觸。“t細(xì)胞的反應(yīng)是絕對(duì)關(guān)鍵的，”他說(shuō)。“它們發(fā)揮的作用可能比人們意識(shí)到的要大。”
連環(huán)出擊
在巴爾的摩的會(huì)議上，研究人員展示了動(dòng)物研究的結(jié)果，表明更有效的方法可能即將出現(xiàn)。Nicholas Giovannone是紐約Tarrytown Regeneron公司的免疫學(xué)家，他描述了一種抗體，這種抗體結(jié)合并阻斷了B細(xì)胞和T細(xì)胞使用的一種重要蛋白質(zhì)CD40。在接受AAV之前注射抗體的小鼠與未注射AAV的小鼠的抗體水平?jīng)]有區(qū)別。“我以前從未見(jiàn)過(guò)這樣的東西，”Giovannone說(shuō)。“我們認(rèn)為這可能是一個(gè)組合拳，我們可以同時(shí)解決B細(xì)胞和T細(xì)胞的反應(yīng)。”
Kang和他的同事們也一直在試圖抑制T細(xì)胞的反應(yīng)，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)，他們對(duì)一種被稱(chēng)為表面活性蛋白B缺乏癥的遺傳性肺部疾病的實(shí)驗(yàn)性基因療法可能需要重新施用才能獲得長(zhǎng)期的益處。在會(huì)議上，Kang報(bào)告了他的團(tuán)隊(duì)通過(guò)將特定基因序列插入病毒中來(lái)抑制T細(xì)胞和其他對(duì)AAV的免疫反應(yīng)的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，一劑這種增強(qiáng)基因療法抑制了小鼠對(duì)AAV的一些免疫反應(yīng)，但不是全部。
令他們驚訝的是，第二劑基因療法對(duì)這種呼吸系統(tǒng)疾病仍然有效。Kang說(shuō)，盡管存在殘留的免疫反應(yīng)，但這種方法仍然有效，這是一個(gè)謎，但可能與這種療法直接施用于肺部而不是血液有關(guān)。
西雅圖華盛頓大學(xué)(University of Washington in Seattle)的基因治療研究員Julie Crudele說(shuō)，就像醫(yī)學(xué)中經(jīng)常出現(xiàn)的情況一樣，最終可能需要多種方法的結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)基因治療的重新劑量。“答案可能是一杯雞尾酒。”
其他人則專(zhuān)注于AAV的替代品。在會(huì)議上，馬薩諸塞州劍橋市Ring Therapeutics公司的轉(zhuǎn)化研究負(fù)責(zé)人Chris Wright展示了一組數(shù)據(jù)，顯示一類(lèi)被稱(chēng)為anellovirus的病毒可以逃避小鼠免疫系統(tǒng)的檢測(cè)，可以將DNA傳送到小鼠細(xì)胞中，并且可以安全地多次給藥。
許多研究人員正在研究非病毒替代品，例如可以攜帶DNA或RNA進(jìn)入細(xì)胞的脂肪顆粒，類(lèi)似于用于抗COVID-19 mRNA疫苗的脂肪顆粒。
漫長(zhǎng)的等待
德克爾決定自己動(dòng)手，并正在籌集資金，成立一家專(zhuān)注于非病毒基因治療方法的公司。他上一次接受AAV抗體檢測(cè)是在臨床試驗(yàn)14年后，結(jié)果仍然呈陽(yáng)性。
盡管他很沮喪，但德克爾并不后悔25年前參加臨床試驗(yàn)的決定。在他接受治療的兩周后，在另一項(xiàng)基因治療研究中，一位名叫Jesse Gelsinger的青少年的死亡引發(fā)了人們的關(guān)注。這需要數(shù)年的時(shí)間來(lái)糾正，德克爾很感激他能夠貢獻(xiàn)數(shù)據(jù)，即使在動(dòng)蕩時(shí)期，這些數(shù)據(jù)也可能幫助該領(lǐng)域取得進(jìn)步。
他說(shuō):“在我看來(lái)，基因治療在今天成為可能的唯一原因是我參加的試驗(yàn)。”
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5/20240529063621560.htm） | 
