B細(xì)胞可以通過釋放特定的細(xì)胞因子(控制免疫系統(tǒng)中細(xì)胞生長和活性的小蛋白質(zhì))來控制骨髓細(xì)胞的應(yīng)答，挑戰(zhàn)了T細(xì)胞是免疫應(yīng)答的主要協(xié)調(diào)者的主流觀點。在多發(fā)性硬化癥(MS)患者中，B細(xì)胞異常活躍的呼吸驅(qū)動髓細(xì)胞和T細(xì)胞的促炎反應(yīng)，導(dǎo)致它們攻擊覆蓋在神經(jīng)纖維上的保護(hù)性鞘(髓鞘)，并導(dǎo)致神經(jīng)損傷，從而引起MS癥狀。
一種叫做布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的新興藥物可能會改變這種異常的B細(xì)胞呼吸，并阻止導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥發(fā)作的信號傳導(dǎo)。這項由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究今天發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》雜志上。
“專家們以前認(rèn)為T細(xì)胞是其他免疫細(xì)胞類型反應(yīng)的主要協(xié)調(diào)者，MS主要是由過度激活的T細(xì)胞引起的，”神經(jīng)病學(xué)教授、賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)治療中心主任Amit Bar-Or醫(yī)學(xué)博士說。“這項研究強調(diào)，實際上重要的是多種細(xì)胞類型如何相互作用，B細(xì)胞調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用比我們想象的要積極得多。”
健康的免疫系統(tǒng)總是通過激活或抑制免疫反應(yīng)來對刺激做出反應(yīng)，部分是通過釋放不同的細(xì)胞因子來告訴其他細(xì)胞類型如何反應(yīng)。正常情況下，每一個免疫反應(yīng)都會產(chǎn)生一個反反應(yīng)，這種持續(xù)的“推我拉你”有助于維持免疫反應(yīng)之間的適當(dāng)平衡。這樣一來，一個人的免疫系統(tǒng)一方面可以對感染做出反應(yīng)，但同時也要確保這種反應(yīng)不會過度活躍，不會像多發(fā)性硬化癥這樣的自身免疫性疾病那樣對身體造成損害。
在這項研究中，研究人員使用MS的人類樣本和小鼠模型來證明，不僅MS中B細(xì)胞和T細(xì)胞之間的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)出錯，而且MS患者的B細(xì)胞產(chǎn)生異常的細(xì)胞因子譜，驅(qū)動髓細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。
他們發(fā)現(xiàn)，這些行為都可以追溯到B細(xì)胞內(nèi)一種稱為氧化磷酸化的代謝失調(diào)過程，這是一種線粒體呼吸作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，正常的B細(xì)胞可以分解氧氣并釋放化學(xué)能量信號，這些信號在B細(xì)胞本身以及隨后的髓細(xì)胞中引發(fā)進(jìn)一步的反應(yīng)，告訴它們產(chǎn)生促炎或抗炎反應(yīng)。然而，當(dāng)這種B細(xì)胞代謝過度活躍時，就像在多發(fā)性硬化癥中一樣，信號傳導(dǎo)導(dǎo)致異常的髓細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)，這與多發(fā)性硬化癥癥狀發(fā)作有關(guān)。
Bar-Or說:“對于新的多發(fā)性硬化癥治療來說，一個令人興奮的方法可能是部分地抑制B細(xì)胞的呼吸，這可能會阻止免疫細(xì)胞之間的級聯(lián)相互作用，從而導(dǎo)致炎癥和多發(fā)性硬化癥的活動。”
作者進(jìn)一步表明，一種叫做BTK抑制劑的新興藥物正是這樣做的。這些藥物減緩過度活躍的B細(xì)胞呼吸，使MS患者的B細(xì)胞“平靜下來”，這樣它們就不會釋放同樣的異常細(xì)胞因子譜，從而導(dǎo)致異常的促炎骨髓細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)。
現(xiàn)有的MS療法，如抗cd20療法，會消耗B細(xì)胞。然而，由于B細(xì)胞被清除，個體的免疫系統(tǒng)可能會受到損害，難以產(chǎn)生某些免疫反應(yīng)，例如對感染或接種疫苗的抗體反應(yīng)。相比之下，BTK抑制劑不會消耗B細(xì)胞，而是糾正代謝異常，使B細(xì)胞不容易驅(qū)動其他細(xì)胞的促炎反應(yīng)。
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