理解基因是如何在分子水平上調(diào)控的是現(xiàn)代生物學(xué)的核心挑戰(zhàn)。這種復(fù)雜的機(jī)制主要是由轉(zhuǎn)錄因子、DNA調(diào)控區(qū)和表觀遺傳修飾(改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的化學(xué)改變)之間的相互作用驅(qū)動(dòng)的。細(xì)胞基因組的一組表觀遺傳修飾被稱為表觀基因組。
在剛剛發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自羅馬EMBL的哈克特小組的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一個(gè)模塊化的表觀基因組編輯平臺(tái)——一個(gè)在基因組的任何位置編程表觀遺傳修飾的系統(tǒng)。該系統(tǒng)允許科學(xué)家研究每種染色質(zhì)修飾對(duì)轉(zhuǎn)錄的影響，基因被復(fù)制到mRNA以驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)合成的機(jī)制。
染色質(zhì)修飾被認(rèn)為有助于調(diào)節(jié)關(guān)鍵的生物過(guò)程，如發(fā)育、對(duì)環(huán)境信號(hào)的反應(yīng)和疾病。
為了了解特定染色質(zhì)標(biāo)記對(duì)基因調(diào)控的影響，以前的研究已經(jīng)繪制了它們?cè)诮】岛突疾〖?xì)胞類(lèi)型基因組中的分布。通過(guò)將這些數(shù)據(jù)與基因表達(dá)分析和干擾特定基因的已知影響相結(jié)合，科學(xué)家們將這些功能歸因于這些染色質(zhì)標(biāo)記。
然而，染色質(zhì)標(biāo)記和基因調(diào)控之間的因果關(guān)系已被證明難以確定。挑戰(zhàn)在于剖析參與這種調(diào)控的許多復(fù)雜因素的個(gè)體貢獻(xiàn)-染色質(zhì)標(biāo)記，轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)控DNA序列。
哈克特集團(tuán)的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種模塊化的表觀基因組編輯系統(tǒng)，可以精確地對(duì)基因組中任何期望區(qū)域的9個(gè)生物學(xué)上重要的染色質(zhì)標(biāo)記進(jìn)行編程。該系統(tǒng)基于CRISPR——一種廣泛使用的基因組編輯技術(shù)，使研究人員能夠高精度和準(zhǔn)確地改變特定的DNA位置。
這種精確的擾動(dòng)使他們能夠仔細(xì)剖析染色質(zhì)標(biāo)記及其生物效應(yīng)之間的因果關(guān)系。這組科學(xué)家還設(shè)計(jì)并使用了一個(gè)“報(bào)告系統(tǒng)”，使他們能夠在單細(xì)胞水平上測(cè)量基因表達(dá)的變化，并了解DNA序列的變化如何影響每個(gè)染色質(zhì)標(biāo)記的作用。他們的研究結(jié)果揭示了一系列重要的染色質(zhì)標(biāo)記在基因調(diào)控中的因果作用。
例如，研究人員發(fā)現(xiàn)了H3K4me3的新作用，H3K4me3是一種染色質(zhì)標(biāo)記，以前被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄的結(jié)果。他們觀察到，如果人為地將H3K4me3添加到特定的DNA位置，它本身實(shí)際上可以增加轉(zhuǎn)錄。“這是一個(gè)非常令人興奮和意想不到的結(jié)果，出乎我們的意料，”哈克特集團(tuán)的博士后、該研究的首席科學(xué)家克里斯蒂娜·波利卡皮(Cristina Policarpi)說(shuō)。“我們的數(shù)據(jù)指向一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，其中多個(gè)控制因素相互作用來(lái)調(diào)節(jié)給定細(xì)胞中的基因表達(dá)水平。這些因素包括染色質(zhì)的原有結(jié)構(gòu)、潛在的DNA序列以及在基因組中的位置。”
哈克特和他的同事們目前正在探索通過(guò)一個(gè)有前途的初創(chuàng)企業(yè)來(lái)利用這項(xiàng)技術(shù)的途徑。下一步將是通過(guò)大規(guī)模靶向不同細(xì)胞類(lèi)型的基因來(lái)確認(rèn)和擴(kuò)展這些結(jié)論。染色質(zhì)標(biāo)記如何影響基因多樣性和下游機(jī)制的轉(zhuǎn)錄，也有待澄清。
EMBL羅馬團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Jamie Hackett說(shuō):“我們的模塊化表觀遺傳編輯工具包構(gòu)成了一種新的實(shí)驗(yàn)方法，可以解剖基因組和表觀基因組之間的相互關(guān)系。”“該系統(tǒng)可以在未來(lái)用于更精確地了解表觀基因組變化在發(fā)育過(guò)程中影響基因活性和人類(lèi)疾病中的重要性。另一方面，該技術(shù)還解鎖了以高度可調(diào)的方式編程所需基因表達(dá)水平的能力。這是精確健康應(yīng)用的一個(gè)令人興奮的途徑，可能在疾病環(huán)境中證明是有用的。”
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5） | 
