腸道菌群或腸道內(nèi)的微生物群落，在消化和維持整體健康方面起著關(guān)鍵作用。因此，腸道菌群的任何紊亂都會(huì)對(duì)全身產(chǎn)生影響。腸道微生物將膳食成分代謝為有益脂肪酸(FAs)，支持代謝和維持宿主體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。源自多不飽和脂肪酸(PUFAs)的代謝物，受植物乳桿菌等腸道微生物的影響，對(duì)炎癥和免疫反應(yīng)表現(xiàn)出強(qiáng)有力的影響。操縱腸道細(xì)菌及其代謝物有望治療代謝和炎癥性疾病。然而，盡管腸道健康和健康趨勢(shì)取得了進(jìn)展，但控制微生物衍生代謝物免疫調(diào)節(jié)特性的確切機(jī)制仍然難以捉摸。
為了彌補(bǔ)這一差距，由東京科學(xué)大學(xué)的Chiharu Nishiyama教授領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員使用體外和體內(nèi)小鼠模型進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以了解細(xì)菌產(chǎn)生的FAs如何調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Nishiyama教授解釋了他們?cè)?024年4月30日發(fā)表在《免疫學(xué)前沿》(Frontiers in Immunology)上的工作背后的基本原理，他說(shuō):“PUFAs經(jīng)歷了腸道細(xì)菌所擁有的酶的代謝轉(zhuǎn)化，如羥基化和飽和。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)這些腸道細(xì)菌代謝物具有多種有益的生理作用。在這項(xiàng)研究中，我們利用小鼠來(lái)源的免疫細(xì)胞研究了多種FA代謝物的活性。”
為此，研究人員使用抗原刺激的脾細(xì)胞來(lái)引發(fā)增強(qiáng)的免疫反應(yīng)。隨后，他們研究了不同多不飽和脂肪酸(PUFA)衍生物的影響，重點(diǎn)研究了亞油酸(一種普遍存在的膳食脂肪酸)的代謝物。他們的研究結(jié)果顯示，KetoC、αKetoC、gKetoA和gKetoC (LA的陰子衍生物)顯著降低了白細(xì)胞介素2的水平;一種觸發(fā)免疫細(xì)胞擴(kuò)張和炎癥的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。然而，原始的未轉(zhuǎn)化形式的PUFAs并沒(méi)有表現(xiàn)出相同的免疫抑制作用，這強(qiáng)調(diào)了細(xì)菌轉(zhuǎn)化在激活其免疫調(diào)節(jié)特性中的關(guān)鍵作用。此外，他們還觀察到，氙(一種功能基團(tuán))FAs也抑制了t細(xì)胞增殖和樹(shù)突狀細(xì)胞活化的延長(zhǎng)，這可能導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病。這種抗炎作用在gKetoC中最為明顯。因此，研究人員旨在揭示gKetoC發(fā)揮其免疫抑制作用的分子機(jī)制。
此外，先前的研究表明G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)和轉(zhuǎn)錄因子NRF2參與抗氧化反應(yīng)，這是由幾種FA代謝物介導(dǎo)的，而GPCRs和NRF2參與樹(shù)突狀細(xì)胞中g(shù)KetoC的作用在很大程度上是未知的。為了闡明這些蛋白在gketoc介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的作用，研究人員評(píng)估了抗原刺激和gketoc處理的樹(shù)突狀細(xì)胞釋放的炎癥細(xì)胞因子的水平。他們的研究結(jié)果表明，gKetoC刺激NRF2信號(hào)通路，從而抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，GPCRs信號(hào)還以NRF2依賴的方式抑制樹(shù)突狀細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這揭示了控制gKetoC免疫調(diào)節(jié)作用的潛在分子軸。
為了進(jìn)一步在體內(nèi)驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員使用了炎癥性腸病的小鼠模型，并通過(guò)gKetoC治療檢查了免疫和炎癥反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，gKetoC治療顯著減少了結(jié)腸纖維化引起的組織損傷，減少了結(jié)腸炎引起的體重下降，并改善了糞便評(píng)分。此外，接受治療的小鼠顯示上皮細(xì)胞破壞和潰瘍減少，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少，血清炎癥因子水平降低。值得注意的是，NRF2缺失的模型在gKetoC治療后，結(jié)腸炎誘導(dǎo)的組織損傷明顯恢復(fù)。
總的來(lái)說(shuō)，本研究揭示了gKetoC減輕抗原誘導(dǎo)的腸道炎癥的潛在機(jī)制。需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解gKetoC、GPCRs信號(hào)傳導(dǎo)和NRF2通路之間的復(fù)雜相互作用，并揭示gKetoC介導(dǎo)其抗炎作用的其他潛在靶點(diǎn)。然而，抗炎FA代謝物在治療腸道炎癥性疾病和維持腸道健康方面具有治療前景，作為益生元或益生菌制劑。西山博士分享了她的結(jié)論，他說(shuō):“我們的研究結(jié)果表明，膳食油的化合物被腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化為有用的代謝物，具有抗炎作用。通過(guò)在個(gè)體、細(xì)胞和基因水平上進(jìn)行詳細(xì)分析，我們希望了解我們每天吃的食物是如何影響免疫細(xì)胞的功能的，以及這些影響是如何針對(duì)預(yù)防和減輕炎癥性疾病的。”
總之，雖然已知細(xì)菌PUFA代謝物的有益作用，但本研究確定gKetoC是在結(jié)腸炎小鼠模型中發(fā)揮保護(hù)作用的代謝物。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)可以幫助改善炎癥性疾病患者的生活質(zhì)量，并增加基于這些微生物代謝物開(kāi)發(fā)功能性食品、補(bǔ)充劑和營(yíng)養(yǎng)保健品的可能性。此外，研究人員還推測(cè)，這些進(jìn)展可能有助于識(shí)別和開(kāi)發(fā)能夠預(yù)防或減輕免疫相關(guān)疾病的化合物。
祝團(tuán)隊(duì)在未來(lái)的研究工作中好運(yùn)!
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