匹茲堡大學(xué)的一項(xiàng)新研究解釋了為什么轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤對(duì)常規(guī)免疫療法有抵抗力，以及過(guò)繼療法如何成功治療這種罕見(jiàn)的侵襲性癌癥。過(guò)繼療法包括在患者體外培養(yǎng)T細(xì)胞，然后再注入它們。
在《Nature Communications》上發(fā)表的一篇論文中，皮特大學(xué)的研究人員還解釋了他們是如何開(kāi)發(fā)出一種新的臨床工具的，該工具可以預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)過(guò)繼治療產(chǎn)生反應(yīng)。這項(xiàng)工作有助于改善個(gè)體化治療，避免轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的無(wú)效治療。
“傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為葡萄膜黑色素瘤是一種‘冷’癌，這意味著T細(xì)胞不能進(jìn)入這些腫瘤，”資深作者、皮特大學(xué)外科副教授、UPMC希爾曼癌癥中心實(shí)體腫瘤細(xì)胞治療項(xiàng)目主任Udai Kammula醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。
“我們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞實(shí)際上正在浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移瘤，它們正在被激活，但它們只是處于休眠狀態(tài)，因?yàn)槟[瘤中的某些東西正在抑制它們。過(guò)繼療法使我們能夠?qū)⑦@些細(xì)胞從抑制性腫瘤微環(huán)境中拯救出來(lái)，并成功地治療了一些患者。”
葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜束，但有向全身擴(kuò)散的趨勢(shì)，通常會(huì)擴(kuò)散到肝臟。當(dāng)發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，這種癌癥很難治療，患者的預(yù)后幾乎總是很糟糕。
“影響皮膚的皮膚黑色素瘤是免疫療法的典型代表。它對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物反應(yīng)非常好，”Kammula說(shuō)。“這些傳統(tǒng)的免疫療法對(duì)葡萄膜黑色素瘤都不起作用，但直到現(xiàn)在我們才知道原因。”
在之前的《Lancet Oncology》研究中，Kammula和他的團(tuán)隊(duì)使用過(guò)繼療法從19名葡萄膜黑色素瘤患者中手術(shù)提取轉(zhuǎn)移瘤，并在實(shí)驗(yàn)室中從這些腫瘤中培養(yǎng)T細(xì)胞。當(dāng)他們將這些細(xì)胞注射回去后，35%的患者的癌癥部分或完全消退，這一證據(jù)推翻了一種假設(shè)，即在葡萄膜黑色素瘤中找不到抗癌細(xì)胞——腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)。但是，為什么免疫檢查點(diǎn)抑制劑(可以加速這些T細(xì)胞的活性)對(duì)治療這種疾病無(wú)效，這仍然是一個(gè)謎。
Kammula看到了一個(gè)回答這個(gè)問(wèn)題的機(jī)會(huì)，他和他的團(tuán)隊(duì)在過(guò)去十年里一直在建立一個(gè)獨(dú)特的資源:已知最大的葡萄膜黑色素瘤樣本庫(kù)，相應(yīng)的組織和臨床信息。
當(dāng)研究人員分析來(lái)自84名患者的100個(gè)轉(zhuǎn)移灶時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些腫瘤中有一半以上充滿了T細(xì)胞。接下來(lái)，他們進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序，以測(cè)量來(lái)自6個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的近10萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)其中一些腫瘤中的TILs被激活，能夠在培養(yǎng)皿中攻擊腫瘤細(xì)胞，但它們?cè)谀[瘤中沒(méi)有大量增殖。
“我們發(fā)現(xiàn)來(lái)自轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的TILs具有攻擊腫瘤的潛力，但腫瘤微環(huán)境中的某些東西正在關(guān)閉它們，因此它們處于休眠或靜止?fàn)顟B(tài)，”Kammula解釋說(shuō)。“通過(guò)將這些細(xì)胞從抑制環(huán)境中釋放出來(lái)并在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)，我們可以在將它們注入患者體內(nèi)時(shí)挽救它們的抗腫瘤能力。”
但正如研究人員在早期研究中發(fā)現(xiàn)的那樣，TIL療法并不適用于所有人。為了預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)有反應(yīng)，哪些不會(huì)，Kammula和主要作者、實(shí)驗(yàn)室博士后醫(yī)學(xué)博士Shravan Leonard-Murali開(kāi)發(fā)了一種名為葡萄膜黑色素瘤免疫原性評(píng)分(UMIS)的臨床工具，這是一種腫瘤的整體測(cè)量方法，反映了腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和其他形成腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞表達(dá)的2000多種基因的活性。100個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的UMIS范圍為0.114至0.347，數(shù)值越高表明腫瘤具有更強(qiáng)的TILs。
當(dāng)研究人員觀察在早期研究中接受過(guò)繼治療的患者時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)UMIS評(píng)分較高的患者腫瘤消退更好，這表明這種生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)哪些患者可能會(huì)有反應(yīng)。
他們還發(fā)現(xiàn)，與UMIS患者相比，轉(zhuǎn)移評(píng)分高于0.246的患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期顯著改善。
“如果患者的UMIS水平低于這個(gè)閾值，我們認(rèn)為過(guò)繼治療是不合適的。使用活組織檢查來(lái)計(jì)算患者的UMIS可以幫助避免無(wú)效的治療，并使患者不必要地接受侵入性手術(shù)，”Kammula說(shuō)。
但免疫系統(tǒng)并不是一成不變的。UMIS為研究腫瘤提供了一個(gè)窗口，也可以幫助我們找到采用過(guò)繼療法治療患者的最佳時(shí)間，就像在成熟的時(shí)候采摘水果一樣。”
Kammula目前正在皮特進(jìn)行的一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者TIL治療臨床試驗(yàn)中對(duì)評(píng)分進(jìn)行前瞻性評(píng)估。他和他的團(tuán)隊(duì)也在利用他們從葡萄膜黑色素瘤中學(xué)到的東西來(lái)治療其他難以治療的腫瘤，如胰腺癌，他們正在開(kāi)發(fā)一種泛癌癥版本的UMIS，可以預(yù)測(cè)任何類(lèi)型的癌癥患者對(duì)采用治療的反應(yīng)。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
