慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性肝臟問(wèn)題，根除這種病毒仍然是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。它會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性的肝臟損害，并可能導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌。盡管抗病毒治療取得了重大進(jìn)展，但從感染個(gè)體中完全根除病毒仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。對(duì)HBV感染的免疫反應(yīng)是復(fù)雜的，涉及體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。然而，在慢性HBV感染中，免疫系統(tǒng)往往無(wú)法清除病毒，導(dǎo)致持續(xù)感染和相關(guān)的肝病。
HBV免疫反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵方面是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）的作用。這些細(xì)胞特異性地識(shí)別病毒抗原，對(duì)清除感染細(xì)胞至關(guān)重要。然而，在慢性HBV感染的個(gè)體中，CTLs要么數(shù)量不足，要么陷入耗竭狀態(tài)，無(wú)法有效清除病毒。這種耗竭被認(rèn)為是由持續(xù)的抗原刺激和抑制性細(xì)胞因子（如白介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β））的產(chǎn)生引起的。
干細(xì)胞記憶T細(xì)胞（TSCMs）是最近識(shí)別出的一種記憶T細(xì)胞亞群，它們具有獨(dú)特的特性，使其與其他記憶T細(xì)胞亞群區(qū)分開(kāi)來(lái)。TSCMs來(lái)源于經(jīng)歷了有限抗原刺激和分裂的天真T細(xì)胞。它們表達(dá)高水平的干細(xì)胞標(biāo)志物CD95和CD122，并且具有長(zhǎng)壽命和自我更新的能力。此外，TSCMs具有優(yōu)越的增殖潛力，并且在再次暴露于抗原時(shí)能夠分化成效應(yīng)T細(xì)胞。這些特性表明，TSCMs可能在維持長(zhǎng)期免疫記憶和防止再次感染方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
盡管TSCMs在HBV免疫反應(yīng)中可能具有重要意義，但在慢性HBV感染的背景下，它們的起源和傳播仍然不完全清楚。因此，有必要進(jìn)一步研究TSCMs在慢性HBV感染中的作用及其作為治療靶點(diǎn)的潛力。
《FEBS Letters》上的一項(xiàng)新研究表明，增強(qiáng)免疫細(xì)胞干細(xì)胞記憶T細(xì)胞(TSCMs)的作用的治療可能是對(duì)抗HBV的一種有前途的策略。
在這項(xiàng)研究中，旨在識(shí)別慢性HBV感染患者中的TSCMs，并評(píng)估它們?cè)诰哂腥祟?lèi)肝細(xì)胞移植的小鼠模型中的效力。假設(shè)慢性感染個(gè)體中存在針對(duì)HBV抗原的TSCMs，并且它們被引入適當(dāng)?shù)男∈竽Ｐ蛯⒁l(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致感染的肝細(xì)胞被清除。
為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，首先使用流式細(xì)胞術(shù)和免疫表型技術(shù)識(shí)別了慢性HBV感染患者中的TSCMs。發(fā)現(xiàn)所有受檢對(duì)象中都能識(shí)別出TSCMs，這表明它們?cè)诼訦BV感染中的存在。這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，因?yàn)樗砻鞅M管效應(yīng)T細(xì)胞耗竭，TSCMs可能在對(duì)HBV的免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
接下來(lái)，將TSCMs引入具有人類(lèi)肝細(xì)胞移植的小鼠模型中，特別是TK-NOG小鼠。這些小鼠免疫功能不全，能夠接受人類(lèi)細(xì)胞的移植，能夠在體內(nèi)研究人類(lèi)免疫細(xì)胞與人類(lèi)肝細(xì)胞之間的相互作用。通過(guò)將TSCMs引入這些小鼠，旨在在受控的實(shí)驗(yàn)環(huán)境中重現(xiàn)HBV的免疫反應(yīng)。
在將TSCMs引入HBV小鼠模型后，觀(guān)察到了嚴(yán)重的壞死性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致人類(lèi)肝細(xì)胞的消除。這一發(fā)現(xiàn)表明，TSCMs能夠引發(fā)針對(duì)感染肝細(xì)胞的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，可能在治療慢性HBV感染方面具有治療潛力。小鼠模型中人類(lèi)肝細(xì)胞的消除可能是由于TSCMs在識(shí)別HBV抗原后的激活和擴(kuò)增。一旦激活，TSCMs可以增殖并分化成能夠殺死感染細(xì)胞的效應(yīng)T細(xì)胞。在這種情況下，人類(lèi)肝細(xì)胞的消除是一個(gè)理想的結(jié)果，因?yàn)樗砹薍BV感染細(xì)胞的消除，這是抗病毒治療的最終目標(biāo)。
然而，值得注意的是，小鼠模型中觀(guān)察到的壞死性炎癥反應(yīng)也可能有潛在的缺點(diǎn)。過(guò)度的炎癥會(huì)導(dǎo)致肝臟損害，并可能加劇現(xiàn)有的肝病。因此，在開(kāi)發(fā)任何涉及TSCMs的潛在治療策略時(shí)，仔細(xì)平衡免疫反應(yīng)將至關(guān)重要，以實(shí)現(xiàn)有效清除感染細(xì)胞的同時(shí)最小化對(duì)健康組織的附帶損害。
這項(xiàng)研究為T(mén)SCMs在慢性HBV感染中的作用及其作為治療靶點(diǎn)的潛力提供了重要的見(jiàn)解。在慢性HBV感染患者中識(shí)別出TSCMs，并證明了它們?cè)谛∈竽Ｐ椭幸l(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)并導(dǎo)致感染肝細(xì)胞消除的能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，TSCMs可能成為治療HBV感染的有價(jià)值的工具。未來(lái)的研究將集中在優(yōu)化TSCMs在治療策略中的使用，并探索它們與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用的潛力，以實(shí)現(xiàn)HBV的完全根除。
“我們的肝炎模型可能揭示TSCMs如何分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，并揭示分化T細(xì)胞的命運(yùn)。這些信息可以極大地推進(jìn)未來(lái)基于T細(xì)胞療法的研究，”日本廣島大學(xué)的通訊作者Hiromi Abe-Chayama博士說(shuō)。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4） | 
