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CNIO的研究人員為了解肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）的起源提出了一個新的假設(shè)。誘發(fā)肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的原因與一組名為核糖體病的罕見疾病中出現(xiàn)的問題相似。
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在ALS患者中，運(yùn)動神經(jīng)元會積累過量的無功能核糖體蛋白，最終使細(xì)胞的清除系統(tǒng)崩潰并引起毒性。
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這項(xiàng)研究也為衰老研究開辟了一條新的前沿。作者提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，正式證明了一種被稱為“核仁應(yīng)激（ nucleolar stress ）”的壓力會導(dǎo)致哺乳動物衰老。
肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一種退行性疾病。負(fù)責(zé)運(yùn)動的神經(jīng)元開始死亡，肌肉控制逐漸喪失，導(dǎo)致致命的后果。ALS的病因目前尚不清楚，也沒有有效的治療方法。
在《分子細(xì)胞》雜志上發(fā)表的一篇論文中，由西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)基因組不穩(wěn)定性小組負(fù)責(zé)人Óscar Fernández-Capetillo領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首次提出了證據(jù)，證明遺傳性ALS(家族性ALS)的一個可能原因是運(yùn)動神經(jīng)元中“垃圾蛋白”的積累，這些蛋白沒有功能，錯誤地積累并阻止細(xì)胞正常運(yùn)作。
具體來說，這些積累的無功能蛋白質(zhì)是核糖體蛋白質(zhì)，通常形成核糖體，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)生產(chǎn)的分子工廠。
因此，這項(xiàng)研究為理解ALS的起源提供了一種新的假設(shè)，表明它與另一組稱為核糖體病的罕見疾病有相似的起源，也與過量的無功能核糖體蛋白有關(guān)(在ALS的情況下，這個問題僅限于運(yùn)動神經(jīng)元)。
這項(xiàng)新研究還開辟了另一個領(lǐng)域——衰老研究的新前沿。作者提出了一個在衰老過程中一直被忽視的新的致病因素：核仁應(yīng)激，一種被稱為核仁的細(xì)胞器對細(xì)胞中的各種損傷作出反應(yīng)的機(jī)制。
“在我們的工作中，我們報告了一個新的模型，解釋了核核壓力如何在動物細(xì)胞中誘導(dǎo)毒性，我們提供了直接證據(jù)，證明它加速了哺乳動物的衰老，”該研究的相應(yīng)合著者Vanesa Lafarga說。
阻斷RNA的“焦油”
大多數(shù)遺傳性肌萎縮側(cè)索硬化癥患者都有一種叫做C9ORF72的基因突變。這種突變導(dǎo)致產(chǎn)生富含氨基酸精氨酸的有毒蛋白質(zhì)或多肽。在之前的一項(xiàng)工作中，F(xiàn)ernandez Capetillo的團(tuán)隊(duì)邁出了了解這些肽為何有毒的第一步。原因是這些毒素“像焦油一樣”粘在DNA和RNA上，影響細(xì)胞中使用這些核酸的幾乎所有反應(yīng)。
這項(xiàng)由Oleksandra Sirozh作為第一作者發(fā)表在《分子細(xì)胞》(Molecular Cell)雜志上的研究表明，這種毒素對新核糖體(細(xì)胞內(nèi)由RNA和蛋白質(zhì)組成的生產(chǎn)工廠)的制造有特別嚴(yán)重的影響。
ALS是一種核糖體病
因此，由于它們無法完成組裝，“細(xì)胞積累了過量的孤兒核糖體蛋白，無法形成核糖體，”Fernández Capetillo解釋說。“這些蛋白質(zhì)最終會破壞細(xì)胞清除系統(tǒng)，最終導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元死亡。”
對于作者來說，這項(xiàng)工作首次表明ALS的病因與另一種稱為核糖體病的疾病之間存在相似性，核糖體病也與人體所有細(xì)胞中功能失調(diào)核糖體蛋白的普遍積累有關(guān)。
潛在的治療途徑
基于這一發(fā)現(xiàn)，CNIO小組探索了一個解決方案。“由于問題是過量的核糖體垃圾，我們探索了使細(xì)胞產(chǎn)生更少核糖體的策略，”Fernández-Capetillo解釋說。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，他們使用遺傳和藥理學(xué)方法關(guān)閉了體外組織中產(chǎn)生核糖體的兩種機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)通過產(chǎn)生更少的“垃圾”，毒性實(shí)際上降低了。
然而，F(xiàn)ernández-Capetillo表示，這些結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀:“我們正處于第一步，看看我們是否可以從治療的角度來看待這些發(fā)現(xiàn)”。目前，這些實(shí)驗(yàn)只是表明，“在尋找治療ALS的方法中，可能存在尚未被探索的途徑。我們必須找到減少核糖體產(chǎn)生的方法，這樣廢物就會減少，同時仍然保持足夠的數(shù)量來保證細(xì)胞的正常功能。”
衰老的新原因:核仁應(yīng)激
核仁是合成核糖體的細(xì)胞成分。近幾十年來，人們觀察到它的功能之一是檢測細(xì)胞中的應(yīng)激情況，如DNA損傷或營養(yǎng)缺乏。核仁應(yīng)激最終可以改變蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，其觸發(fā)因素是一個非常活躍的研究領(lǐng)域的對象。
在發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上的這項(xiàng)研究中，作者讓動物在全身表達(dá)ALS患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的毒素，這種毒素會引起嚴(yán)重的核核壓力。但研究人員也意外地觀察到，這些動物衰老得非?？?。
垃圾蛋白加速衰老
根據(jù)他們之前的研究，他們發(fā)現(xiàn)這種衰老也是由于非功能性核糖體蛋白的積累:當(dāng)給動物服用一種降低核糖體產(chǎn)生速度的藥物時，它們的預(yù)期壽命增加了一倍。
曾有人猜測核仁應(yīng)激與衰老之間的關(guān)系，但無法證明兩者之間存在因果關(guān)系。Fernández Capetillo說，這項(xiàng)工作“是第一個證明核仁壓力加速衰老的實(shí)驗(yàn)證據(jù)”。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3） | 
