3月11日，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院薛宇教授研究團(tuán)隊(duì)在Science Bulletin雜志上發(fā)表了題為“Using bioinformatic resources for a systems-level understanding of phosphorylation”專家評介文章，詳細(xì)論述了利用生物信息學(xué)資源，從系統(tǒng)層面理解蛋白質(zhì)磷酸化修飾的研究進(jìn)展與面臨挑戰(zhàn)，為今后運(yùn)用多學(xué)科交叉研究手段，探索生命科學(xué)中的化學(xué)代碼及其調(diào)控規(guī)律提供了有價(jià)值的線索。
蛋白質(zhì)磷酸化是真核生物中研究最深入的翻譯后修飾之一，通過改變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、催化活性、相互作用等方式，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、自噬等重要生命活動(dòng)，從而決定細(xì)胞命運(yùn)的可塑性。如何從系統(tǒng)層面理解磷酸化修飾功能與生物學(xué)效應(yīng)，解析化學(xué)修飾的分子機(jī)制與調(diào)控規(guī)律是當(dāng)前生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。傳統(tǒng)上，由于缺乏高通量組學(xué)技術(shù)，生物學(xué)家通常集中于研究有限數(shù)量蛋白質(zhì)中磷酸化修飾的調(diào)控機(jī)制。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定技術(shù)的出現(xiàn)，磷酸化組學(xué)極大地推動(dòng)了蛋白質(zhì)翻譯后修飾生物信息學(xué)的發(fā)展，為數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和算法設(shè)計(jì)提供了極為寶貴的大數(shù)據(jù)。開發(fā)與構(gòu)建大量的生物信息學(xué)資源，促進(jìn)了對磷酸化修飾的系統(tǒng)層面理解，包括但是不限于單個(gè)蛋白質(zhì)中磷酸化分析，生物過程中關(guān)鍵蛋白激酶鑒定，激酶特異性靶向藥物的確定，以及激酶下游信號事件的闡明。在每種不同生理病理?xiàng)l件下，生物信息學(xué)分析為高效發(fā)現(xiàn)新生物學(xué)知識(shí)提供了有力線索。
圖1 (a) 預(yù)測激酶特異性磷酸化位點(diǎn)的GPS算法開發(fā)；(b) 基于磷酸化組的關(guān)鍵蛋白激酶分析流程構(gòu)建與實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)
鑒于已開發(fā)眾多數(shù)據(jù)庫和生物信息學(xué)工具，如何利用這些資源實(shí)現(xiàn)從系統(tǒng)水平理解磷酸化修飾已經(jīng)成為一個(gè)當(dāng)前巨大的挑戰(zhàn)。對于生物學(xué)家而言，首先經(jīng)常遇到的問題是如何在特定生理病理過程中鑒定重要磷酸化蛋白質(zhì)及其上游蛋白激酶。薛宇教授研究團(tuán)隊(duì)自2004年起開發(fā)GPS系列算法用于激酶特異性磷酸化位點(diǎn)預(yù)測分析，幫助實(shí)驗(yàn)學(xué)家發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵功能激酶及磷酸化底物（圖1a）。第二個(gè)問題是如何在缺乏先驗(yàn)知識(shí)的情況下，識(shí)別與磷酸化相關(guān)的生物學(xué)過程中關(guān)鍵蛋白激酶。磷酸化修飾具有高度選擇性及動(dòng)態(tài)性，難以直接監(jiān)測。薛宇教授研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)修飾組數(shù)據(jù)分析流程，利用底物磷酸位點(diǎn)變化反推蛋白激酶活性變化，與實(shí)驗(yàn)學(xué)家合作揭示了參與晝夜節(jié)律、細(xì)胞自噬及肝臟轉(zhuǎn)分化等生命過程中的關(guān)鍵調(diào)控激酶（圖1b）。第三個(gè)問題是蛋白激酶分析預(yù)測如何有助于人類健康和疾病治療。迄今為止，已有50多種獲得FDA批準(zhǔn)的藥物用于抑制蛋白激酶。在未來研究中，生物信息學(xué)輔助策略可能有助于新藥設(shè)計(jì)和藥物重定位，開發(fā)基于靶向激酶的治療藥物。第四個(gè)問題是如何精確鎖定功能蛋白激酶的下游重要信號通路。伴隨著生命組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，整合轉(zhuǎn)錄組、代謝組等組學(xué)數(shù)據(jù)分析，將加速下游磷酸化信號通路的鑒定與發(fā)現(xiàn)。
論文第一作者為華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院青年教師彭迪，通訊作者為華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院薛宇教授。該研究獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、湖北省創(chuàng)新群體及湖北省博士后優(yōu)秀人才跟蹤支持計(jì)劃的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.01.032
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