EMBL格勒諾布爾大學(xué)Bhogaraju小組的研究人員對癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)家族如何結(jié)合其靶標(biāo)有了新的見解。這項(xiàng)發(fā)表在《EMBO雜志》上的研究結(jié)果可能有助于開發(fā)針對某些化療和放療耐藥癌癥的藥物。
黑色素瘤抗原基因(MAGE)家族在人類中由40多種蛋白質(zhì)組成，其中大多數(shù)只存在于健康狀況下的睪丸中。然而，在許多癌癥中，這些蛋白質(zhì)在通常不表達(dá)的組織中含量很高，并且被認(rèn)為在促進(jìn)癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用。
其中一種MAGE蛋白- MAGEA4 -已知與RAD18相互作用，RAD18是一種在某些癌細(xì)胞中豐富的蛋白質(zhì)。后者是幫助細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的分子機(jī)制的一部分。高水平的RAD18是導(dǎo)致幾種癌癥對基因毒性(dna損傷)化療或放療產(chǎn)生耐藥性的原因。
RAD18通過將小分子標(biāo)簽(稱為泛素)附著在不同的蛋白質(zhì)上起作用。這個(gè)標(biāo)簽，就像一張郵票，告訴細(xì)胞這個(gè)蛋白質(zhì)的命運(yùn)。RAD18也可以將這個(gè)標(biāo)簽附著在自身上，這一過程被稱為“自體化”。它的目標(biāo)是降解，即告訴細(xì)胞去除過量的這種蛋白質(zhì)。
EMBL Grenoble的Bhogaraju小組使用基于結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生物學(xué)的方法來研究正常生理和疾病中基于泛素的途徑。該團(tuán)隊(duì)與海德堡EMBL的Hennig集團(tuán)合作，決定使用AlphaFold更深入地研究蛋白質(zhì)MAGEA4和RAD18之間的相互作用，AlphaFold是一種基于人工智能的工具，可以讓科學(xué)家預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
包括Bhogaraju集團(tuán)博士生Simonne Griffith-Jones和博士后Urbi Mukhopadhyay在內(nèi)的研究小組發(fā)現(xiàn)，MAGEA4有一個(gè)溝槽，可以結(jié)合RAD18蛋白的一部分，從而防止后者將泛素基團(tuán)附著在自身上并隨后被降解。
有趣的是，研究人員可以使用一個(gè)短的合成蛋白質(zhì)片段，模仿RAD18結(jié)合MAGEA4溝槽的部分，來阻止兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用。這可能為設(shè)計(jì)針對這種復(fù)合物并防止RAD18在癌細(xì)胞內(nèi)積聚的藥物鋪平道路。
研究人員還在另一種MAGE家族蛋白中發(fā)現(xiàn)了非常相似的凹槽，該蛋白用于調(diào)節(jié)不同的促癌蛋白。他們認(rèn)為這種凹槽可能是MAGE家族的一個(gè)普遍特征，用于介導(dǎo)與癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)合。
除了凹槽外，科學(xué)家們還觀察到RAD18蛋白內(nèi)的兩個(gè)部分相互作用，這有助于它將泛素標(biāo)簽附著在促進(jìn)癌細(xì)胞存活的蛋白質(zhì)上。他們可以使用遺傳策略來阻斷這種功能，這意味著未來設(shè)計(jì)用于阻斷這種相互作用的藥物可能會使已經(jīng)對化療或放療產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞重新變得敏感。
EMBL格勒諾布爾集團(tuán)負(fù)責(zé)人Sagar Bhogaraju說:“我們對這些數(shù)據(jù)感到興奮，因?yàn)槲覀兊陌l(fā)現(xiàn)似乎適用于許多mage，為靶向驅(qū)動癌癥的mage打開了大門。我們目前正在開發(fā)一種方法來篩選結(jié)合新發(fā)現(xiàn)的mage熱點(diǎn)的化合物。”
Structural basis for RAD18 regulation by MAGEA4 and its implications for RING ubiquitin ligase binding by MAGE family proteins
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）
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