活細胞類似于高度組織化的小城鎮(zhèn)——除了能源生產、運輸系統(tǒng)和建筑，細胞還需要有效的廢物處理。大多數(shù)塑造和維持細胞功能的蛋白質只有有限的半衰期，最終必須與有缺陷和不需要的蛋白質一起被處理掉。這項至關重要的任務落在了一種被稱為泛素連接酶的特殊酶身上，這種酶給過時的蛋白質貼上降解標簽，引導它們進入細胞的再循環(huán)中心——蛋白酶體。泛素作為分子標記，確保目標蛋白被有效地處理處理。
然而，細胞并不總是能夠識別和標記每一個有害的蛋白質與泛素相應。許多疾病，如癌癥或阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病，都是因為有害蛋白質在細胞中積聚而產生的。這就是CeMM的Georg Winter小組的研究所在:通過一種稱為“靶向蛋白質降解”的技術，有害或不需要的蛋白質可以被泛素標記并在蛋白酶體中被破壞，有效地重新編程細胞的廢物處理系統(tǒng)。
到目前為止，這種方法有兩種方法:一種是將一種化學試劑(所謂的PROTACs)引入細胞，將其附著在待降解蛋白質的一側和另一側的泛素連接酶上，從而直接將兩者連接起來，并標記出需要降解的蛋白質。或者，通過向細胞中引入一種“分子膠”，這種“分子膠”附著在連接酶上，從而誘導它識別并標記不需要的蛋白質以進行降解。在這項發(fā)表在《Nature》雜志上的新研究中(DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6)，由Georg Winter (CeMM)和Alessio Ciulli(鄧迪大學)領導的團隊揭示了結合這兩種現(xiàn)有策略的第三種方法:所謂的“分子內二價膠”(IBGs)附著在要降解的蛋白質上的兩點上，使其輕微彎曲，從而改變其表面。這種改變被泛素連接酶識別，從而標記蛋白質的降解。
這種方法為開發(fā)用于治療癌癥和其他疾病的藥物開辟了全新的可能性。與其他靶向蛋白質降解方法一起，這種方法有可能治療許多以前無法治療的疾病。
“到目前為止，我們經(jīng)常偶然發(fā)現(xiàn)導致靶向蛋白質降解的藥物。然而，我們越了解這個系統(tǒng)是如何工作的，我們就越接近于能夠有意識地設計出這樣的藥物，”Georg Winter研究小組的博士后研究員Matthias Hinterndorfer說。因此，這一新發(fā)現(xiàn)為靶向蛋白降解的機制和治療機會提供了重要的見解。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2）
| 
