91精品视频密臀91尤物_亚洲精品美女色诱在线播放_91富婆推油精品偷啪_中文字幕少妇偷人激情在线看_亚洲午夜高清免费观看

設為首頁 | 添加收藏
新聞中心
廣州市皓博儀器儀表有限公司
地址:廣州市番禺區(qū)洛浦街上漖村迎賓路99號卓維商務樓201A
TEL:020-34702588      020-34703386
FAX:020-34702518
行業(yè)動態(tài) 您的當前位置:首頁 > 新聞中心 > 行業(yè)動態(tài)
某些蛋白質(zhì)生產(chǎn)故障造就了亨廷頓舞蹈癥
[ 發(fā)布日期:2024-2-21 8:42:33    閱讀次數(shù):359 ]

DNA通常被認為是“生命的藍圖”,它包含了構(gòu)建細胞生存和正常功能所需的蛋白質(zhì)的指令。但DNA并不完美,在復制過程中可能會出現(xiàn)錯誤。有時,這可能會導致DNA組成部分的片段——G鳥嘌呤)、A(腺嘌呤)、T(胸腺嘧啶)、C(胞嘧啶)——連續(xù)重復太多次。

這可能導致一種被稱為核苷酸重復擴增的突變,這種突變可以改變重要蛋白質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu),并可能導致罕見的神經(jīng)退行性疾病,如亨廷頓氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)。

懷特黑德研究所的成員Ankur Jain,研究生Rachel Anderson和他們的同事進行了一項新的研究,他們仔細研究了與亨廷頓舞蹈病有關(guān)的重復序列——CAG重復序列——是如何導致異常蛋白質(zhì)的產(chǎn)生的,這些蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)錯誤折疊和聚集,阻塞了重要的細胞過程。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在1月30日的《分子細胞》雜志上,揭示了擴展的CAG重復序列可以干擾剪接。如下圖所示,這是RNA中不編碼蛋白質(zhì)的部分(也稱為內(nèi)含子)被切除的過程。剩下的部分,稱為外顯子,然后連接在一起,形成最終的信使RNA,攜帶構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。

根據(jù)研究人員的說法,擴展的CAG重復產(chǎn)生了新的標記,或剪接受體位點,這導致遺傳信息的剪切和粘貼發(fā)生在不同于通常的連接處。

“為什么重復擴張障礙患者的大腦中含有虛假蛋白質(zhì)的問題困擾了科學家們一段時間,”Jain說。“現(xiàn)在,因為我們了解了分子機制,我們可以嘗試瞄準剪接途徑,減少這些蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。”

展開RNA發(fā)夾

RNA不如DNA穩(wěn)定,常用的RNA分析方法依賴于一種叫做逆轉(zhuǎn)錄酶的酶。雖然通常在細胞中,DNA被解讀成RNA,但這種酶將RNA分子解讀成互補的DNA鏈(cDNA)。這使得研究人員可以在不破壞遺傳信息的情況下仔細分析RNA序列。

但是含有重復序列的RNA的逆轉(zhuǎn)錄也有它自己的挑戰(zhàn)——這些分子傾向于自我折疊,形成發(fā)夾環(huán),當這些環(huán)在逆轉(zhuǎn)錄過程中沒有完全解開時,研究人員就會在cDNA中留下空白和錯誤。

在這篇新論文中,Jain和Anderson使用了一種不同的方法,靈敏地將含有重復序列的RNA逆轉(zhuǎn)錄成cDNA。具體來說,研究人員使用了一種名為TGIRT(耐熱型II組內(nèi)含子逆轉(zhuǎn)錄酶)的酶,這種酶在高溫下保持活性,使其能夠打破發(fā)夾結(jié)構(gòu),并以更高的保真度捕獲含有重復序列。

“當你加熱雞蛋時,雞蛋會變黃,因為雞蛋中的蛋白質(zhì)在高溫下展開。我們正在利用同樣的東西,只不過是RNA結(jié)構(gòu)。”Anderson說。

然后,研究人員開始將這些重復序列繪制到參考基因組上,作為人類遺傳信息的指南,但他們很快就遇到了挑戰(zhàn)。構(gòu)成人類基因組的“字母”G-A-T-C以不同的順序組合在一起,形成我們細胞中的DNA鏈。

這意味著,人類基因組中的重復模式是不可避免的(基于重復的疾病只有在單個序列(如CAG)連續(xù)重復太多次時才會出現(xiàn)),每種模式可以在基因組中的多個位置出現(xiàn)。因此,確定含有重復序列的RNA的起源就像從沒有上下文的碎片句子中重建一個故事。

“這就是我們決定用不同的方法繪制重復序列的時候,”Anderson說。研究人員開發(fā)了一種名為SATCfinder的新工具,可以選擇至少有三個CAG重復的RNA序列。這些重復序列然后被計算修剪,其余的序列被映射到參考基因組上。在CAG重復序列被追蹤之前,這種模式的位置或地圖坐標,使研究人員能夠準確地找出重復序列應該去的地方。

 

仔細看看拼接

Jain實驗室之前的研究表明,一旦含有重復序列的RNA離開細胞核到達細胞質(zhì),它們就會形成凝膠狀的團塊。

通常,在細胞質(zhì)中,RNA與細胞機制相互作用,細胞機制尋找RNA上的標記,稱為起始密碼子,開始翻譯構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。研究人員推測,含有重復序列的rna可能會擾亂這種機制,影響它翻譯來自不同起點的指令。這個過程被稱為RAN翻譯,可能會導致產(chǎn)生不需要的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)不僅容易聚集在一起,而且還會導致細胞質(zhì)中RNA的粘合。

但是這個解釋并不能讓Jain和Anderson完全滿意,他們想要更多地了解為什么含有重復的RNA首先會導致指令的隨意翻譯。為了研究這一點,他們創(chuàng)建了一組連續(xù)重復240次的模式“CAG”序列。正如他們所預料的那樣,當這些序列到達細胞質(zhì)時,它們開始聚集。

當研究人員對這些細胞進行RNA測序并使用SATCfinder分析結(jié)果時,他們找到了答案:RNA中的CAG重復序列經(jīng)常被縫合到意想不到的序列上,遠離DNA中的重復序列,中間區(qū)域被切斷。這意味著CAG連續(xù)多次重復的存在導致在重復序列邊緣產(chǎn)生新的剪切和粘貼位點,產(chǎn)生異常的RNA轉(zhuǎn)錄本,然后產(chǎn)生錯誤折疊和聚集在一起的蛋白質(zhì)。

現(xiàn)在,耆那教實驗室的研究人員有興趣進一步研究擴展的CAG重復序列如何在剪接中誘導錯誤。他們還希望更多地了解這些剪接錯誤在多大程度上導致了亨廷頓舞蹈病等疾病的病理變化。

“有一系列機制共同作用,導致亨廷頓舞蹈癥的細胞死亡。這是謎團的一部分,有助于我們從分子角度理解這些重復是如何扭曲細胞功能的,”Jain說。

由Whitehead生物醫(yī)學研究所提供



(文章來源:www.ebiotrade.com/newsf/2024-2

[返回]
代理品牌:
Copyright © 2003-2022 gzhopeco.com, All Rights Reserved 粵ICP備12085960號-2 版權(quán)所有 廣州市皓博儀器儀表有限公司
地址:廣州市番禺區(qū)洛浦街上漖村迎賓路99號南座201A  TEL:020-34702588 FAX:020-34702518

  技術(shù)支持:互信網(wǎng)絡