約有2400萬(wàn)到5000萬(wàn)美國(guó)人患有自身免疫性疾病，這種疾病是指免疫系統(tǒng)攻擊我們自己的組織。其中多達(dá)五分之四的人是女性。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和硬皮病是以男女比例不平衡為特征的自身免疫性疾病的例子。狼瘡的比例是9:1;干燥綜合征的比例是19:1。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家和他們的同事已經(jīng)將這種差異追溯到區(qū)分雌性哺乳動(dòng)物與雄性哺乳動(dòng)物的最基本特征，這可能為更好地在自身免疫性疾病發(fā)展之前預(yù)測(cè)它們鋪平道路。
“作為一名執(zhí)業(yè)醫(yī)師，我見(jiàn)過(guò)很多狼瘡和硬皮病患者，因?yàn)檫@些自身免疫性疾病在皮膚上表現(xiàn)出來(lái)，”霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所皮膚科和遺傳學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士Howard Chang說(shuō)。“這些患者中絕大多數(shù)是女性。”
Chang是弗吉尼亞和路德維希大學(xué)癌癥研究教授，也是RNA醫(yī)學(xué)項(xiàng)目主任，是發(fā)表在《Cell》雜志上的這項(xiàng)研究的資深作者。基礎(chǔ)生命研究科學(xué)家Diana Dou博士是該研究的主要作者。
第二個(gè)X的沉默
女人多一個(gè)X染色體。
在整個(gè)哺乳動(dòng)物王國(guó)中，生物性別是由每個(gè)雌性細(xì)胞中存在的兩條X染色體決定的。男性細(xì)胞只有一條X染色體，與一條短得多的Y染色體配對(duì)。
短粗的Y染色體只含有少量的活性基因。沒(méi)有Y染色體也完全有可能活得完整。事實(shí)上，地球上超過(guò)一半的人——女性——沒(méi)有Y染色體，而且過(guò)得很好。但是任何哺乳動(dòng)物細(xì)胞，無(wú)論是雄性還是雌性，如果沒(méi)有至少一個(gè)X染色體的拷貝就無(wú)法存活。X染色體擁有數(shù)百個(gè)活躍的蛋白質(zhì)指定基因。
盡管如此，在每個(gè)女性細(xì)胞中，擁有兩條X染色體的風(fēng)險(xiǎn)是產(chǎn)生兩倍于X染色體而不是Y染色體所指定的無(wú)數(shù)蛋白質(zhì)。如此大量的蛋白質(zhì)生產(chǎn)過(guò)剩將是致命的。
大自然設(shè)計(jì)了一種聰明但復(fù)雜的變通方法——X染色體失活。在胚胎發(fā)生的早期，新生雌性哺乳動(dòng)物的每個(gè)細(xì)胞都獨(dú)立決定關(guān)閉兩條X染色體中的一條或另一條的活性。一旦做出決定，它就會(huì)傳遞給發(fā)育中的胎兒中的這些細(xì)胞的后代。通過(guò)這種方式，雌性細(xì)胞產(chǎn)生的X染色體特定蛋白質(zhì)的數(shù)量與雄性細(xì)胞相同。
研究人員發(fā)現(xiàn)，x染色體失活會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病，但其他因素也會(huì)導(dǎo)致這些疾病——這就是為什么男性有時(shí)會(huì)患上這些疾病。
偉大的均衡器
X染色體失活是由一種叫做Xist的分子實(shí)現(xiàn)的。Xist基因存在于所有的X染色體上，包括男性細(xì)胞僅有的一條。但是，只有當(dāng)其基因所在的X染色體是匹配的XX對(duì)中的一條時(shí)，Xist本身才會(huì)產(chǎn)生，并且只會(huì)在這對(duì)中的一個(gè)成員上產(chǎn)生和部署。
Xist由RNA組成，RNA是一種以簡(jiǎn)單的信使而聞名的物質(zhì)，它將基因制造蛋白質(zhì)的指令傳遞給制造蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)機(jī)器。然而，RNA所能做的遠(yuǎn)不止儲(chǔ)存遺傳信息。
所謂的長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA)分子——不攜帶制造蛋白質(zhì)指令的長(zhǎng)鏈RNA——和編碼蛋白質(zhì)的RNA種類一樣多。這些lncRNA分子可以將自己放置在染色體的延伸上，并改變負(fù)責(zé)讀取這些位置上基因的細(xì)胞機(jī)器讀取這些基因的可能性。
Xist是lncRNA的一種，比大多數(shù)lncRNA都要長(zhǎng)得多。Xist覆蓋了雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞兩條X染色體中的一條的長(zhǎng)段——但總是只有一條——將那條染色體的輸出減少到零或接近零。另一條不受干擾的X染色體，會(huì)發(fā)出足夠的RNA編碼指令來(lái)維持細(xì)胞的運(yùn)轉(zhuǎn)。
但是Xist嵌在額外的X染色體上，產(chǎn)生了lncRNA的奇怪組合，與它結(jié)合的蛋白質(zhì)，與這些蛋白質(zhì)結(jié)合的其他蛋白質(zhì)，以及一些蛋白質(zhì)附著的DNA。Chang和他的同事們了解到，這些復(fù)合物可以引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。
2015年，Chang的研究小組發(fā)現(xiàn)了近100種與Xist結(jié)合或與這些蛋白質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)共同使該分子能夠在X染色體的基因指定區(qū)域拋錨。
在檢查這個(gè)Xist的“零件清單”時(shí)，Chang意識(shí)到Xist的許多合作蛋白已知與自身免疫性疾病有關(guān)。在x染色體失活過(guò)程中產(chǎn)生的RNA-蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物是否引發(fā)了女性與男性相比臭名昭著的高自身免疫率?這個(gè)問(wèn)題是這項(xiàng)新研究的動(dòng)力。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心提供
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2） | 
