金黃色葡萄球菌(SA)是一種非常常見的細(xì)菌感染，大約30%的人的鼻子里有這種微生物。然而，SA也可能是嚴(yán)重的醫(yī)院獲得性感染和社區(qū)相關(guān)感染的原因。雖然這種細(xì)菌的疫苗將改變公共衛(wèi)生的游戲規(guī)則，但幾十年來，盡管在小鼠的臨床前研究中取得了成功，但所有SA候選疫苗都在臨床試驗中失敗。
加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的一項研究可能已經(jīng)找到了原因。為了驗證一個新的假設(shè)，研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SA首次在人體中定居或感染時，細(xì)菌可以欺騙人體釋放非保護(hù)性抗體。當(dāng)個體后來接種疫苗時，這些非保護(hù)性抗體被優(yōu)先召回，使疫苗無效。
“不知何故，SA能夠欺騙我們的免疫系統(tǒng)，并弄清楚如何幫助我們改進(jìn)現(xiàn)有的SA疫苗并開發(fā)新的疫苗，”加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)系教授George Liu醫(yī)學(xué)博士說。“更廣泛地說，這些發(fā)現(xiàn)提出了一種重新評估失敗疫苗的全新方法，其影響可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出這一種細(xì)菌。”
Liu是該團(tuán)隊在《Cell Reports Medicine》上發(fā)表的論文的資深作者，題為“The characteristics of pre-existing humoral imprint determine efficacy of S. aureus vaccines and support alternative vaccine approaches。”
SA與人類有著獨(dú)特的關(guān)系。這種細(xì)菌可以作為健康人體微生物群的正常組成部分存在于人體內(nèi)，和平地生活在鼻子和皮膚上。但SA也會導(dǎo)致許多危險的健康并發(fā)癥，包括傷口和血液感染。“作為一個成功的人類殖民者，金黃色葡萄球菌(SA)平衡了共生和偶爾致命病原體的生活方式，”作者寫道，引用疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)估計，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌菌株每年導(dǎo)致約323,000人住院，超過10,000人死亡。SA作為一種病原體的角色使其成為對公眾健康的“嚴(yán)重威脅”。
研究小組指出，開發(fā)一種有效的SA疫苗是過去幾十年來美國和全球衛(wèi)生組織的主要目標(biāo)。但是，盡管SA候選疫苗可能在小鼠的臨床前研究中表現(xiàn)良好，但它們在臨床試驗中卻單方面失敗。“大約14個II期和III期試驗中沒有一個成功地達(dá)到各自的目標(biāo)終點(diǎn)，”作者評論道。“人類和動物之間疫苗效力差異的原因尚不清楚。”
人類和實驗室小鼠之間的一個區(qū)別是自然暴露于SA的頻率。到兩個月大的時候，多達(dá)一半的人被SA定植或感染，然后人們可能終身接觸。相比之下，被限制在實驗室的小鼠很少遇到人類SA菌株。
免疫系統(tǒng)對外來抗原釋放保護(hù)性抗體。這些抗體隨后被保存在免疫系統(tǒng)的記憶中，所以下次免疫系統(tǒng)遇到相同的抗原時，它通常會回憶起之前的免疫反應(yīng)，而不是發(fā)動一次全新的攻擊。
“這是一種有效的系統(tǒng)，可以長期保護(hù)病原體，但只有當(dāng)對病原體的初始免疫反應(yīng)實際上具有保護(hù)作用時，它才有效，”共同主要作者JR Caldera博士說，他在Liu實驗室完成了博士研究。“SA的不同之處在于，細(xì)菌本身從遇到我們的那一刻起就有逃避免疫系統(tǒng)的方法，而這些逃避策略只有通過接種疫苗才能得到加強(qiáng)。”
為了進(jìn)一步研究這一點(diǎn)，研究人員收集了9名健康志愿者的血清，定量并純化了樣本中SA抗原特異性IgG抗體。然后，他們將這些抗體轉(zhuǎn)移到小鼠身上，以探索它們對SA自身的保護(hù)作用，以及它們?nèi)绾斡绊憥追N臨床測試的SA候選疫苗的功效。
研究人員發(fā)現(xiàn)，疫苗對注射過人類抗SA抗體的小鼠以及之前接觸過SA的小鼠無效。然而，在從未接觸過SA或人類抗體的小鼠中，疫苗起作用了。
與以往對SA疫苗的小鼠研究不同，研究人員的結(jié)果與失敗的臨床試驗結(jié)果一致，這表明他們的實驗?zāi)Ｐ涂梢詭椭A(yù)測SA疫苗在臨床前小鼠研究中的臨床成功。他們指出:“葡萄球菌疫苗學(xué)的普遍失敗是一個長期存在的難題，我們認(rèn)為其根源在于有缺陷的建模和設(shè)計。”
研究人員還發(fā)現(xiàn)，他們觀察到的效果要?dú)w咎于特定的抗體。攻擊SA細(xì)胞壁相關(guān)抗原(CWAs)的抗體(CWAs是目前大多數(shù)SA疫苗的基礎(chǔ))不能保護(hù)小鼠免受SA的侵害。相反，針對SA產(chǎn)生的毒素的抗體能夠成功地中和細(xì)菌。他們說:“我們發(fā)現(xiàn)，針對CWAs的主動疫苗接種在SA預(yù)感染小鼠中無效，CWAs會誘導(dǎo)非保護(hù)性印記，而針對毒素的主動疫苗接種會誘導(dǎo)保護(hù)性印記，這是有效的。重要的是，抗體印記的保護(hù)特性準(zhǔn)確地預(yù)測了針對CWAs的相應(yīng)疫苗的失敗，并支持針對毒素的疫苗接種。”
“一種病原體可以有許多不同的抗原，免疫系統(tǒng)會做出反應(yīng)，但就哪種抗原占主導(dǎo)地位而言，存在一個等級制度，”Liu實驗室的項目科學(xué)家、共同主要作者Chih Ming博士說。“大多數(shù)疫苗都是基于顯性抗原來引發(fā)最強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。但我們的研究結(jié)果表明，對于SA，規(guī)則是不同的，針對所謂的亞顯性抗原更有益，這首先引發(fā)了弱免疫反應(yīng)。”
Liu補(bǔ)充說:“SA已經(jīng)與人類相處很長時間了，所以它學(xué)會了如何成為半共生半致命的病原體。如果我們要開發(fā)針對SA的有效疫苗，我們需要了解并克服它用來維持這種生活方式的策略。正如作者在他們的研究中進(jìn)一步指出的那樣，總的來說，我們的研究指出了一種基于預(yù)先存在的體液印記特征來評估和開發(fā)SA疫苗的實用和預(yù)測方法。”
(文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-1) | 
