科學家們揭示了一種蛋白質(zhì)中前所未有的現(xiàn)象:這種酶單獨處理DNA和RNA，但當它與另一種蛋白質(zhì)結(jié)合成為防御系統(tǒng)的一部分時，會與一種完全不同的化合物相互作用，幫助細菌自殺。
這一發(fā)現(xiàn)是在研究人員集中精力詳細研究這種防御機制如何在被噬菌體感染的細菌中發(fā)揮作用時得出的。噬菌體是一種在細菌細胞內(nèi)侵入并復(fù)制自身的病毒。除了詳細描述蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點外，實驗還揭示了這種前所未有的酶功能轉(zhuǎn)換。
資深研究作者、俄亥俄州立大學醫(yī)學院生物化學和藥理學助理教授Tianmin Fu說：“這是一個重大發(fā)現(xiàn)，當?shù)鞍踪|(zhì)形成復(fù)合物時，通常會增加或降低酶的活性，但我們從未見過功能上的完全轉(zhuǎn)換。這對酶學領(lǐng)域來說是全新的。”
他說，從更廣泛的角度來看，更好地了解細菌是如何利用防御系統(tǒng)死亡的，而不是被噬菌體感染，可以轉(zhuǎn)化為說服癌細胞也規(guī)劃自己死亡的療法。
Fu說:“如果我們能將這種類型的系統(tǒng)引入癌細胞，這可能開發(fā)出新一代的癌癥治療策略。”
這項研究12月13日發(fā)表在《分子細胞》雜志上。
當被噬菌體感染時，細菌會選擇死亡，以防止噬菌體接管細菌群落。這項研究中檢測的復(fù)合體是SIR2和HerA蛋白質(zhì)的組合，它與其他數(shù)百種細菌防御系統(tǒng)一起，在以前側(cè)重于基因組分析的研究中被發(fā)現(xiàn)。
在大腸桿菌模型中，F(xiàn)u和同事使用低溫電子顯微鏡來確定蛋白質(zhì)單獨以及它們作為超分子復(fù)合物組裝期間和之后的生化結(jié)構(gòu)。
“這個系統(tǒng)已經(jīng)在許多不同的細菌中被發(fā)現(xiàn)，盡管我們在大腸桿菌中研究了它，但我們認為它在其他細菌中的作用非常相似。”
分析表明，SIR2和HerA相互具有親和力，表明SIR2的輪狀結(jié)構(gòu)在兩者形成由6個相同的分子亞基組成的復(fù)合物之前起著HerA分子簇組織者的作用。然而，究竟是什么觸發(fā)了它們之間的聯(lián)系仍然是個謎。
結(jié)果表明，一旦組裝，該復(fù)合物可以在細菌中存在而不會發(fā)生意外，這表明細菌以某種方式抑制了系統(tǒng)的防御活性，除非噬菌體進入現(xiàn)場。當噬菌體被引入時，細菌很快就死亡了——這是它們自己設(shè)計的，因為防御系統(tǒng)已經(jīng)被激活，耗盡了細菌生存所需的一種叫做NAD+的小分子。到目前為止，這種激活機制仍然未知。
實驗證實，SIR2會丟棄NAD+，這讓人大吃一驚。SIR2作為核酸酶的首要任務(wù)是消化核酸以維持正常的細胞功能。但是當與HerA結(jié)合并作為防御系統(tǒng)的一部分被激活時，它的酶功能發(fā)生了變化——SIR2變成了一種完全不同類型的酶，稱為NADase，它產(chǎn)生水基反應(yīng)來釋放NAD+。
“我們現(xiàn)在想要解決這個巨大的、基本的生物學問題——復(fù)雜的組裝是如何將SIR2的活性從核酸酶轉(zhuǎn)換為NADase的? 弄清楚這種機制對這個領(lǐng)域來說意義重大，這個系統(tǒng)非常有趣，因為它在一個預(yù)組裝的復(fù)合體中有如此多不同的酶活性。”
Fu還設(shè)想了一個未來的合成生物學工具箱，在這個工具箱中，細菌的小把戲被改編成殺死癌細胞的策略。他說:“我們開始向細菌學習，希望我們可以將它們重新編程為癌癥診斷和治療的有力工具。”
這項工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院的支持。
合著者包括來自俄亥俄州立大學的Zhangfei Shen, Qingpeng Lin, Xiao-Yuan Yang和Elizabeth Fosuah。
Journal Reference:
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Zhangfei Shen, Qingpeng Lin, Xiao-Yuan Yang, Elizabeth Fosuah, Tian-Min Fu. Assembly-mediated activation of the SIR2-HerA supramolecular complex for anti-phage defense. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.007
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12）
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