我們DNA中一個(gè)字母的差異決定了卡介苗是否能很好地預(yù)防結(jié)核病。Radboudumc的研究人員已經(jīng)闡明了一個(gè)字母的差異是如何影響免疫系統(tǒng)的激活和失活的。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Nature Genetics，不僅為白細(xì)胞介素驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)提供了更多的見解，而且為(重新)指導(dǎo)免疫系統(tǒng)開辟了新的可能性。
人們對(duì)同一種病原體或疫苗的反應(yīng)可能非常不同。例如，一個(gè)人會(huì)因?yàn)槿肭值募?xì)菌而生病，而另一個(gè)人不會(huì)。一些疫苗對(duì)一些人的效果比對(duì)另一些人好得多。這些個(gè)體差異的主要原因在于我們的遺傳物質(zhì)，我們的基因組。基因組因人而異。正是這種多樣性在很大程度上決定了我們對(duì)病原體和疫苗接種的反應(yīng)。
我們完整的基因組由超過(guò)30億個(gè)DNA分子組成。我們的遺傳就儲(chǔ)存在這些生物DNA字母中。這些字母中只有一小部分，大約2%，包含了在我們體內(nèi)起作用的蛋白質(zhì)的信息。這些蛋白質(zhì)是我們細(xì)胞里的勞力;他們建立我們，修復(fù)我們，讓我們活下去?；蚪M中編碼蛋白質(zhì)的那2%被稱為外顯子組。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為我們DNA的其他98%實(shí)際上是多余的。這是一種基因廢物——沒有功能的“垃圾DNA”。
結(jié)核病疫苗
我們現(xiàn)在知道，這種“垃圾DNA”，以后被稱為非編碼基因組，確實(shí)非常重要。那98%的基因可能不能制造蛋白質(zhì)，但它可以幫助塑造蛋白質(zhì)，協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)等等。基因組是通過(guò)制造RNA片段來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這樣一段非編碼RNA干擾了身體的各種過(guò)程。包括你會(huì)(不會(huì))因病原體而生病的機(jī)會(huì)。或者疫苗是否能有效保護(hù)你。
讓我們以預(yù)防結(jié)核病的卡介苗為例。這種疫苗似乎不僅可以預(yù)防結(jié)核病，還可以預(yù)防更多的感染，這些感染是由疫苗在骨髓造血干細(xì)胞中引起的(表觀遺傳)變化引起的。
不同的DNA字母，不同的免疫反應(yīng)
除此之外，這些干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生對(duì)免疫系統(tǒng)很重要的白細(xì)胞。但是卡介苗并不是對(duì)每個(gè)人都有效!事實(shí)證明，遺傳物質(zhì)中只有一個(gè)字母的差異導(dǎo)致了這種區(qū)別。這種“一個(gè)字母的差異”被稱為單核苷酸多態(tài)性，簡(jiǎn)稱SNP，發(fā)音為“snip”。在基因組中這個(gè)位置有字母G(鳥嘌呤)的人，接種疫苗效果很好。對(duì)于攜帶A(腺嘌呤)的人，疫苗只能適度起作用。因此，問(wèn)題是:一個(gè)字母的差異怎么會(huì)對(duì)一個(gè)人的免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生如此大的影響?
Radboudumc的Musa Mhlanga和Ezio Fok以及他們的同事試圖回答這個(gè)問(wèn)題。Fok:“我們知道卡介苗能激活白細(xì)胞介素-1β。這引發(fā)了一個(gè)炎癥過(guò)程，免疫系統(tǒng)通過(guò)這個(gè)過(guò)程建立起對(duì)肺結(jié)核和其他病原體的保護(hù)。但為什么它對(duì)G-SNP的人很有效，而對(duì)A-SNP的人卻不那么有效呢?在分子培養(yǎng)箱中究竟發(fā)生了什么，為什么這些G和A會(huì)對(duì)我們的免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生如此大的影響?”
炎癥過(guò)程的負(fù)責(zé)人
研究人員發(fā)現(xiàn)，這種SNP是一長(zhǎng)段非編碼RNA (lncRNA)的一部分，他們將其命名為AMANZI。AMANZI似乎是白細(xì)胞介素-1β (IL-1β)的主管，IL-1β是炎癥過(guò)程的核心。在接種卡介苗后，AMANZI激活I(lǐng)L-37并觸發(fā)調(diào)節(jié)IL-1β活性的抗炎反應(yīng)。這種調(diào)節(jié)IL-1β的過(guò)程對(duì)于通過(guò)一種稱為訓(xùn)練免疫的過(guò)程實(shí)現(xiàn)疫苗接種的長(zhǎng)期記憶非常重要。RUMC的Mihai Netea教授在2013年首次觀察到訓(xùn)練免疫對(duì)于卡介苗等疫苗的保護(hù)作用非常重要。
“這個(gè)過(guò)程發(fā)生在有G-SNP的人身上，”姆蘭加說(shuō)，“但在有A-SNP的人身上效果較差。在它們[A-SNP]中，AMANZI穩(wěn)定地維持著IL-37的“剎車”。因此，對(duì)疫苗和病原體的免疫反應(yīng)都不能正常進(jìn)行，因?yàn)镮L-1β被抑制了。所以攜帶G-SNP的人會(huì)建立起功能性防御，而攜帶A-SNP的人則不然。為了驗(yàn)證，我們?nèi)コ税准?xì)胞中的AMANZI變異的A-SNP。結(jié)果，我們看到促炎保護(hù)再次建立，再次顯示AMANZI的一個(gè)字母差異的效果。”
表觀遺傳學(xué)
AMANZI通過(guò)開啟和關(guān)閉基因來(lái)發(fā)揮作用，這是表觀遺傳學(xué)的研究領(lǐng)域。在《Nature Genetics》雜志上，研究人員詳細(xì)展示了非編碼RNA (lncRNA)的長(zhǎng)鏈?zhǔn)侨绾螆?zhí)行這一過(guò)程的，以及一個(gè)字母的微小變化是如何影響這種表觀遺傳過(guò)程的，并產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。他們認(rèn)為，這不僅適用于AMANZI，無(wú)疑也適用于更多的lncRNA。這些變異可能是中性的，但也可能對(duì)免疫系統(tǒng)的過(guò)程產(chǎn)生消極或積極的影響。
在這種特殊情況下，它涉及白細(xì)胞介素驅(qū)動(dòng)的炎癥過(guò)程。Mhlanga:“幾個(gè)lncRNA在這一過(guò)程中發(fā)揮作用，而單字母的差異——換句話說(shuō)就是SNP——也可能增強(qiáng)或減弱這種炎癥過(guò)程的影響。需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解多種多態(tài)性對(duì)這些IL-1β驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)的綜合影響。最終，我們希望繪制IL-1β信號(hào)和訓(xùn)練免疫的所有組成部分，以找出它們的臨床可用性。重要的是，十分之九的SNP位于基因組的非編碼區(qū)域。”
A chromatin-regulated biphasic circuit coordinates IL-1β-mediated inflammation
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12） | 
