基因字母表只有4個(gè)字母,指的是組成所有DNA的生化積木——4個(gè)核苷酸。長(zhǎng)期以來(lái),科學(xué)家們一直想知道是否有可能通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造全新的核苷酸來(lái)為這個(gè)字母表添加更多的字母,但這種創(chuàng)新的效用取決于細(xì)胞是否能夠真正識(shí)別和使用人工核苷酸來(lái)制造蛋白質(zhì)。
現(xiàn)在,加州大學(xué)圣地亞哥分校斯卡格斯藥學(xué)院和制藥科學(xué)學(xué)院的研究人員離釋放人工DNA的潛力又近了一步。研究人員發(fā)現(xiàn),RNA聚合酶是參與蛋白質(zhì)合成的最重要的酶之一,它能夠以與天然堿基對(duì)完全相同的方式識(shí)別和轉(zhuǎn)錄人工堿基對(duì)。
該研究結(jié)果發(fā)表在2023年12月12日的《自然通訊》雜志上,可以幫助科學(xué)家通過(guò)設(shè)計(jì)定制蛋白質(zhì)來(lái)創(chuàng)造新藥。
加州大學(xué)圣地亞哥分校斯卡格斯藥學(xué)院教授、資深作者Dong Wang博士說(shuō):“考慮到地球上只有四個(gè)核苷酸的生命是多么多樣化,如果我們能增加更多的核苷酸,可能會(huì)發(fā)生的事情是誘人的。”“擴(kuò)展遺傳密碼可以極大地多樣化我們可以在實(shí)驗(yàn)室合成的分子范圍,并徹底改變我們將設(shè)計(jì)蛋白作為治療方法的方式。”
Dong Wang與應(yīng)用分子進(jìn)化基金會(huì)的Steven A. Benner博士和索爾克生物研究所的Dmitry Lyumkis博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。
組成DNA的四種核苷酸分別是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥(niǎo)嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。在DNA分子中,核苷酸形成的堿基對(duì)具有獨(dú)特的分子幾何結(jié)構(gòu),稱為沃森和克里克幾何,以1953年發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的科學(xué)家命名。這些沃森和克里克配對(duì)總是以相同的構(gòu)型形成:A-T和C-G。當(dāng)許多沃森和克里克堿基對(duì)聚集在一起時(shí),DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)就形成了。
“這是一個(gè)非常有效的編碼生物信息的系統(tǒng),這就是為什么轉(zhuǎn)錄和翻譯中的嚴(yán)重錯(cuò)誤相對(duì)罕見(jiàn),”Dong Wang說(shuō)。“正如我們所了解的那樣,我們可以通過(guò)使用具有相同幾何形狀的合成堿基對(duì)來(lái)利用這個(gè)系統(tǒng)。”
這項(xiàng)研究使用了標(biāo)準(zhǔn)基因字母表的一個(gè)新版本,稱為人工擴(kuò)展遺傳信息系統(tǒng)(AEGIS),它包含了兩個(gè)新的堿基對(duì)。“宙斯盾”最初是由本納開(kāi)發(fā)的,最初是美國(guó)宇航局支持的一項(xiàng)計(jì)劃,旨在了解地外生命是如何發(fā)展的。
通過(guò)從細(xì)菌中分離RNA聚合酶并測(cè)試它們與合成堿基對(duì)的相互作用,他們發(fā)現(xiàn)來(lái)自AEGIS的合成堿基對(duì)形成了一種類似于天然堿基對(duì)的沃森和克里克幾何結(jié)構(gòu)。結(jié)果是:轉(zhuǎn)錄DNA的酶無(wú)法分辨這些合成堿基對(duì)和自然界中發(fā)現(xiàn)的堿基對(duì)之間的區(qū)別。
“在生物學(xué)中,結(jié)構(gòu)決定功能,通過(guò)符合與標(biāo)準(zhǔn)堿基對(duì)相似的結(jié)構(gòu),我們的合成堿基對(duì)可以在雷達(dá)下溜進(jìn)去,并被納入通常的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中。”
除了擴(kuò)大合成生物學(xué)的可能性之外,這些發(fā)現(xiàn)還支持了一個(gè)可以追溯到沃森和克里克最初發(fā)現(xiàn)的假設(shè)。這一假說(shuō)被稱為互變異構(gòu)體假說(shuō),該假說(shuō)認(rèn)為,由于互變異構(gòu)體的作用,標(biāo)準(zhǔn)的四個(gè)核苷酸可以形成不匹配的對(duì),或者核苷酸在具有相同組成的幾個(gè)結(jié)構(gòu)變體之間振蕩的趨勢(shì)。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是點(diǎn)突變的一個(gè)來(lái)源,或基因突變只影響DNA序列中的一個(gè)堿基對(duì)。
Dong Wang說(shuō):“互變異構(gòu)化使核苷酸在通常不應(yīng)該成對(duì)的情況下結(jié)合在一起。”“在復(fù)制和翻譯過(guò)程中已經(jīng)觀察到錯(cuò)對(duì)的互變異構(gòu)化,但在這里,我們提供了第一個(gè)直接的結(jié)構(gòu)證據(jù),證明互變異構(gòu)化也發(fā)生在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中。”
研究人員接下來(lái)感興趣的是測(cè)試他們?cè)谶@里觀察到的效果是否在其他合成堿基對(duì)和細(xì)胞酶的組合中是一致的。
“我們很高興能與史蒂夫和德米特里組建一個(gè)多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì),這使我們能夠解決擴(kuò)展字母表上轉(zhuǎn)錄的分子基礎(chǔ),除了我們?cè)谶@里測(cè)試的新字母,可能還有很多其他的可能性,但我們需要做更多的工作來(lái)弄清楚我們能走多遠(yuǎn)。”
共同作者包括:Juntaek Oh, Jun Xu和加州大學(xué)圣地亞哥分校的Jenny Chong, Salk生物科學(xué)研究所的Zelin Shan和應(yīng)用分子進(jìn)化基金會(huì)的Shuichi Hoshika。
(文章來(lái)源:www.ebiotrade.com/newsf/2023-12) |