調(diào)節(jié)性T細胞是一種特殊的免疫細胞，可以抑制免疫反應，防止身體攻擊自己的細胞。了解這些細胞如何工作是決定如何操縱它們來促進癌細胞的破壞或防止自身免疫的關(guān)鍵。細胞行為受染色質(zhì)結(jié)構(gòu)(染色體的三維形狀)和哪些基因可被蛋白質(zhì)(如促進調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育的Foxp3)接近的影響。
這篇新文章討論了染色質(zhì)構(gòu)象重組作為基因表達和細胞譜系特異性調(diào)控的重要層次。文章特別關(guān)注了免疫細胞中細胞類型特異性的3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)如何由譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子建立，尤其是T細胞子集分化和成熟的后期階段。
調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）是在胸腺中生成的一種T細胞亞群，專門用于抑制過度的免疫反應。通過全面映射Treg細胞分化過程中的3D染色質(zhì)組織，文章展示了Treg特異性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在其譜系特異性確定過程中逐步建立，并與Treg特征基因表達高度相關(guān)。此外，F(xiàn)oxp3（一種Treg譜系指定轉(zhuǎn)錄因子）的結(jié)合位點在Treg特異性的染色質(zhì)循環(huán)錨定處高度富集。
文章還進一步比較了來自Foxp3敲入/敲除或新生成的Foxp3結(jié)構(gòu)域交換突變小鼠的野生型Treg細胞與Treg細胞之間的染色質(zhì)相互作用。這表明，盡管Foxp3不依賴于Foxp3結(jié)構(gòu)域交換二聚體的形成，但對于建立Treg特異性的3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是必需的。
“調(diào)節(jié)性T細胞是我們體內(nèi)的維和人員，”該研究的共同資深作者Ye Zheng說。“讓調(diào)節(jié)性T細胞告訴其他細胞冷靜下來，對保持身體健康至關(guān)重要。充分了解Foxp3對這些維和人員發(fā)育的影響，可以讓我們了解我們的免疫系統(tǒng)是如何運作的——以及疾病中的功能障礙。”
改變細胞的身份，即使是從抗感染的T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細胞，也不是一項簡單的任務。制造細胞的指令被編碼在DNA鏈中，包裹在蛋白質(zhì)和RNA中，并纏繞在一起形成稱為染色質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。這種3D結(jié)構(gòu)的變化對細胞的身份有關(guān)鍵影響。改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)可以暴露或隱藏對整個細胞行為負責的遺傳密碼片段。
科學家們早就知道Foxp3是調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育的關(guān)鍵，但只是作為調(diào)節(jié)性T細胞基因的開關(guān)。Zheng是調(diào)節(jié)性T細胞的專家，他認為Foxp3是一個簡單的基因開關(guān)的觀點并沒有全面反映情況。
染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的復雜性和對細胞身份的影響促使Zheng轉(zhuǎn)向染色質(zhì)結(jié)構(gòu)專家Dixon，在更高的結(jié)構(gòu)水平上探索Foxp3與調(diào)節(jié)性T細胞之間的關(guān)系。
研究人員繪制了調(diào)節(jié)性T細胞的三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，以觀察Foxp3是否改變了調(diào)節(jié)性T細胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而暴露出細胞功能所需的基因。為了捕捉Foxp3和調(diào)節(jié)性T細胞之間的獨特關(guān)系，他們將調(diào)節(jié)性T細胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與另一種T細胞亞型——效應T細胞進行了比較。
根據(jù)Zheng的說法，效應T細胞就像調(diào)節(jié)性T細胞的對立面——它們煽動攻擊并指示其他免疫細胞進行戰(zhàn)斗。
當研究人員比較調(diào)節(jié)性T細胞和效應T細胞的結(jié)構(gòu)時，他們注意到有許多獨特的Foxp3結(jié)合區(qū)域只存在于調(diào)節(jié)性T細胞中，這證實了Foxp3和維持免疫細胞之間的特殊關(guān)系。
“在Foxp3參與之前，調(diào)節(jié)性T細胞和效應T細胞遵循幾乎相同的分化路線，”Dixon實驗室的前博士后研究員、共同第一作者Dongsung Lee說。“比較調(diào)節(jié)性T細胞和效應T細胞讓我們清楚地了解了Foxp3對調(diào)節(jié)性T細胞身份的影響，因為Foxp3只存在于調(diào)節(jié)性T細胞中。”
他們還發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞具有獨特的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，稱為DNA環(huán)。他們發(fā)現(xiàn)，與Foxp3結(jié)合的基因在物理上更接近控制調(diào)節(jié)性T細胞身份的基因，因此Foxp3可以很容易地促進身份形成基因的表達。
“我們想看看Foxp3是否受益于調(diào)節(jié)性T細胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)形成的DNA環(huán)，或者Foxp3是否以某種方式創(chuàng)造了這些特征環(huán)，”Zheng實驗室的前博士后研究員、共同第一作者Zhi Liu說。“我們發(fā)現(xiàn)Foxp3在創(chuàng)建環(huán)路中是必要的，因此在創(chuàng)建調(diào)節(jié)性T細胞獨特的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中是必要的。”
Foxp3在調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育中發(fā)揮的作用比預期的更為基礎(chǔ)和廣泛。先前的研究指出，兩個Foxp3蛋白以一種特殊的方式配對，形成了這些DNA環(huán)。研究小組發(fā)現(xiàn)，這些基因?qū)Σ⒉皇切纬商卣鳝h(huán)所必需的，這表明其他含有Foxp3蛋白的復合物也可能參與其中。
研究結(jié)果表明，除了作為基因開關(guān)外，F(xiàn)oxp3還在調(diào)節(jié)性T細胞中監(jiān)督更大的遺傳結(jié)構(gòu)變化。Foxp3的存在協(xié)調(diào)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，進而指導維持免疫細胞的功能成功。
“現(xiàn)在我們知道Foxp3在調(diào)節(jié)T細胞功能中起著更大的作用，我們可能能夠找到方法來調(diào)節(jié)Foxp3來調(diào)節(jié)免疫抑制，”該研究的資深作者之一Dixon說。“如果我們發(fā)現(xiàn)Foxp3，我們可以看到更多的免疫抑制，這可以治療自身免疫。如果我們抑制Foxp3，我們可以看到更少的免疫抑制，這可能有助于對抗癌癥腫瘤，因為正常情況下調(diào)節(jié)性T細胞會滲透腫瘤并抑制其他免疫細胞的活動。”
這些結(jié)果突出了Foxp3在調(diào)節(jié)Treg特異性3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)形成中未被充分重視的角色。這項研究的意義在于提高了我們對免疫細胞中基因表達調(diào)控和細胞類型特異性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)形成的理解，這可能為未來的疾病研究，特別是涉及免疫失調(diào)的疾病，提供新的治療策略。需要更多的研究來了解Foxp3如何與其他蛋白質(zhì)一起在調(diào)節(jié)性T細胞中產(chǎn)生DNA環(huán)。隨著研究人員發(fā)現(xiàn)Foxp3和調(diào)節(jié)性T細胞之間關(guān)系的更多細節(jié)，他們希望Foxp3成為調(diào)節(jié)免疫抑制療法的可能靶點。
Foxp3 orchestrates reorganization of chromatin architecture to establish regulatory T cell identity
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
