西奈山的研究人員對一種關鍵蛋白質(zhì)的機制進行了有價值的揭示，這種蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)海馬的可塑性和功能，海馬是大腦中涉及記憶和學習的關鍵區(qū)域，隨著老鼠年齡的增長而減少。
該團隊的研究結(jié)果發(fā)表在《分子精神病學》雜志上，可以為更好地理解這種被稱為金屬蛋白酶2組織抑制劑(TIMP2)的蛋白質(zhì)如何潛在地靶向與年齡相關的疾病，如阿爾茨海默病，以幫助恢復大腦中受影響的分子過程鋪平道路。
眾所周知，衰老是包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的首要風險因素。西奈山的研究人員和其他人之前的研究發(fā)現(xiàn)，年輕血液中富含的蛋白質(zhì)，包括TIMP2，可以通過影響海馬體內(nèi)與記憶相關的神經(jīng)過程的可塑性來恢復年老動物的大腦功能。盡管有了這一重要發(fā)現(xiàn)，但人們對TIMP2如何在分子水平上調(diào)節(jié)海馬體可塑性的生物學知之甚少。
西奈山伊坎醫(yī)學院神經(jīng)科學和神經(jīng)學助理教授、該論文的資深作者約瑟夫·卡斯特拉諾博士說:“在我們最新的研究中，我們詳細描述了一種涉及這種蛋白質(zhì)的分子聯(lián)系，這種蛋白質(zhì)將可塑性過程(包括成年期新神經(jīng)元的產(chǎn)生)與海馬微環(huán)境的結(jié)構(gòu)性質(zhì)(或我們稱之為細胞外基質(zhì))聯(lián)系在一起。”TIMP2通過細胞外基質(zhì)的成分改變微環(huán)境的靈活性來控制這些過程。研究調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的途徑對于設計治療可塑性受到影響的疾病的新療法可能很重要。”
在他們的工作中，研究小組使用了一種突變小鼠模型，模擬血液和海馬體中TIMP2水平的下降，這種情況已知會隨著年齡的增長而發(fā)生。該團隊還創(chuàng)建了一個模型，使研究人員能夠?qū)ｉT針對并刪除海馬中神經(jīng)元表達的TIMP2池。這些模型，結(jié)合RNA測序、共聚焦成像、超分辨率顯微鏡和行為研究，可以對TIMP2對可塑性的調(diào)節(jié)進行詳細的分子檢查。
包括第一作者安娜·卡塔琳娜·費雷拉博士(Castellano博士小組的博士后)在內(nèi)的研究人員發(fā)現(xiàn)，TIMP2的缺失會導致海馬體中細胞外基質(zhì)成分的積累，同時可塑性過程也會減少，包括成年神經(jīng)元的生成、突觸完整性和記憶。細胞外基質(zhì)是由許多大分子組成的網(wǎng)絡，它們構(gòu)成了細胞周圍和細胞之間的結(jié)構(gòu)微環(huán)境。
Castellano博士指出:“我們用一種酶直接靶向這種表型，這種酶被輸送到海馬體，影響細胞外基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)通常在TIMP2減少的情況下受損的可塑性過程現(xiàn)在得到了恢復。”“這一發(fā)現(xiàn)對于從根本上理解與記憶有關的大腦區(qū)域的可塑性是如何在結(jié)構(gòu)水平上受到調(diào)節(jié)的，具有重要意義。”
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明，調(diào)控細胞外基質(zhì)的過程可能是設計提高大腦可塑性方法的一個重要方向。Castellano博士的實驗室專注于描述有可能逆轉(zhuǎn)大腦衰老特征的因素，他計劃探索TIMP2以外調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的分子，并對這項研究在減輕與衰老相關的各種疾病方面的進展持樂觀態(tài)度。
本研究由美國國立衛(wèi)生研究院、國家老齡研究所(R01AG061382, RF1AG072300, T32AG049688)資助。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
