Wistar研究所的David B. Weiner和合作者設(shè)計了一種新的單克隆抗體，這種抗體通過一種獨特的表面受體激活自然殺傷細(xì)胞(NK)，從而激活免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。
在他們發(fā)表在《Science Advances》雜志上的題為“Siglec-7糖免疫結(jié)合單克隆抗體或NK細(xì)胞參與生物制劑誘導(dǎo)卵巢癌的強效抗腫瘤免疫”的文獻(xiàn)中，研究小組證明了利用這些新的癌癥免疫治療方法對抗多種卵巢癌類型的臨床前可行性，包括治療耐藥和難治性卵巢癌-單獨或與檢查點抑制劑治療聯(lián)合使用。
新的糖信號生物學(xué)工具的發(fā)展，這些工具可能對對抗癌癥很重要。
卵巢癌(OC)經(jīng)常在疾病過程的晚期被診斷出來，卵巢癌對現(xiàn)有治療方法的耐藥性使其尤其成問題;根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，被診斷為卵巢癌的人存活5年的幾率約為50%。卵巢癌對化療、PARP抑制劑和廣泛使用的檢查點抑制劑PD-1等標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)率很低。
在一小部分對這些治療有反應(yīng)的卵巢癌患者中，耐藥性隨著時間的推移變得有問題——導(dǎo)致腫瘤逃逸和癌癥進(jìn)展?；蛲蛔儯绫娝苤腂RCA基因突變，使女性易患進(jìn)行性卵巢癌。美國疾病控制與預(yù)防中心預(yù)計，今年僅在美國就有超過1.3萬名女性死于卵巢癌。
為了對抗卵巢癌治療耐藥性，研究小組假設(shè)他們不僅能夠參與PD-1和已知檢查點抑制劑(CPI)激活的免疫系統(tǒng)的傳統(tǒng)T細(xì)胞免疫分支，而且還可以通過在大多數(shù)NK細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的稱為Siglec-7(唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素)的保守糖免疫標(biāo)記來激活自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)，NK細(xì)胞是重要的抗腫瘤免疫細(xì)胞的一個子集。
NK細(xì)胞最近被描述為表達(dá)Siglec-7，因此研究小組測試了兩種新的策略，通過Siglec-7參與和激活NK細(xì)胞對抗卵巢癌。
第一種方法使用Wistar發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的人單克隆抗體(mAb)和新的檢測方法來可視化并證明某些抗Siglec-7單克隆抗體可以激活人NK細(xì)胞，在抗體存在的情況下，NK細(xì)胞對多種人OC細(xì)胞系產(chǎn)生反應(yīng)。通過Siglec-7單抗治療，這些現(xiàn)已激活的NK細(xì)胞可以殺死OC，但不能殺死非癌細(xì)胞。
研究人員證明，包括BRCA1和BRCA2在內(nèi)的多種攜帶突變的OC可以通過活化的NK細(xì)胞被Siglec-7抗體靶向。該小組在人源化小鼠模型中研究了OC的治療方法，并觀察到Siglec-7治療可以影響OC的生長，減緩腫瘤并提高動物的存活率。
在證明了在OC模型中使用Siglec7 mAb的可行性后，該團(tuán)隊認(rèn)為還有其他方法可以使用siglec7 mAb來進(jìn)一步關(guān)注OC疾病。
他們假設(shè)，將Siglec-7單抗的Siglec-7活性結(jié)合位點直接融合到第二個單抗上，第二個單抗通過一種名為促卵泡激素受體(FSHR)的分子唯一地結(jié)合晚期OC，這是他們之前開發(fā)的，將產(chǎn)生一種靶向siglece -7雙特異性抗體，可以結(jié)合兩個不同的靶標(biāo)，產(chǎn)生一種新的NK細(xì)胞接合物(NKCE)。
該團(tuán)隊試圖測試這種Siglec-7 NKCE方法是否有效，通過將潛在殺傷NK細(xì)胞直接連接到專門針對OC的制導(dǎo)導(dǎo)彈，這將為開發(fā)其他基于Siglec-7的免疫治療方法開辟新的途徑。在實驗和人源化小鼠攻擊研究中，Siglec-7-NKCE都能有效靶向OC，激活局部NK細(xì)胞并有效殺死多種OC。
在研究的模型中，Siglec-7技術(shù)(單克隆抗體和NKCE)都顯示出招募和激活NK細(xì)胞群、縮小腫瘤和延長生存期的能力。觀察到這些方法的靶特異性表明，癌癥明顯的Siglec易感性可以用于治療，也許毒性有限——這是未來抗癌Siglec研究的一個有希望的跡象，但研究小組警告說，在這方面做更多的工作很重要。
在另一組初步研究中，研究小組還發(fā)現(xiàn)這種Siglec-7方法可以補充PD-1檢查點抑制劑(CPI)治療。這是一個重要的進(jìn)一步研究領(lǐng)域，可以揭示更多相關(guān)機制的細(xì)節(jié)，并可能擴(kuò)展這種CPI在卵巢癌和其他癌癥中的應(yīng)用。
David B. Weiner博士說:“這些發(fā)現(xiàn)為我們進(jìn)一步探索如何設(shè)計Siglec-7免疫療法和其他相關(guān)分子治療卵巢癌以及更大的頑固性癌癥打開了大門。”他補充說，“進(jìn)一步的研究可能會使這些方法成為我們抗腫瘤工具中的新工具。”
一如既往，在從實驗室工作臺到臨床的漫長旅程中，需要更多的研究來進(jìn)一步完善這些技術(shù)。但這篇論文為試圖利用免疫表面分子(如Siglec7和其他Siglecs)的這些獨特相互作用提供了不同的途徑。
該論文的第一作者Devivasha Bordoloi博士說:“在培養(yǎng)皿和體內(nèi)模型中，我們已經(jīng)觀察到兩種方法，而不是一種，可以針對NK細(xì)胞控制卵巢癌。這項研究顯示了很多希望，我很高興能將這些研究推向下一步。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
