德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的一個(gè)研究小組開發(fā)了一種藥物，可以增強(qiáng)對(duì)常見(jiàn)DNA缺失的癌癥的免疫反應(yīng)。這種藥物在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出希望，增強(qiáng)了免疫治療的效果。
包含腫瘤抑制基因CDKN2A/B和甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的9p21染色體區(qū)域是癌癥中最常見(jiàn)的基因缺失之一。9p21的缺失與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）減少和對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的抗性相關(guān)。此前認(rèn)為是CDKN2A/B的缺失導(dǎo)致了這一現(xiàn)象，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上是MTAP的缺失導(dǎo)致了ICI治療效果不佳和TIL密度降低。MTAP的缺失會(huì)導(dǎo)致甲基硫代腺苷（MTA）在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的積累，并通過(guò)抑制蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）和腺苷受體激動(dòng)作用，嚴(yán)重?fù)p害T細(xì)胞功能。給予MTA降解酶可逆轉(zhuǎn)這種免疫抑制作用，增加TILs，并大幅抑制腫瘤生長(zhǎng)。重要的是，它與ICI治療具有良好的協(xié)同作用。
生物啟發(fā)藥物增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)
由德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，一種新的生物啟發(fā)藥物可以恢復(fù)免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和結(jié)腸癌的小鼠模型中，該藥減緩了腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了壽命，并提高了免疫治療的效果。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cancer Cell 》雜志上，可能會(huì)改變?cè)S多癌癥患者的游戲規(guī)則。
了解DNA缺失
許多癌癥會(huì)刪除一段名為9p21的DNA。事實(shí)上，它是所有癌癥中最常見(jiàn)的缺失，在某些癌癥中發(fā)生25%-50%，如黑色素瘤、膀胱癌、間皮瘤和一些腦癌。科學(xué)家們?cè)缇椭溃?span id="k4ptugd8z" class="tip_s" style="color: rgb(0, 102, 204); cursor: pointer;">9p21缺失的癌癥意味著患者的預(yù)后更差，并且對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥性——這種治療策略旨在增強(qiáng)患者對(duì)癌癥的自然免疫反應(yīng)。
這種缺失有助于癌細(xì)胞避免被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消滅，部分原因是促使癌癥排出一種名為MTA的有毒化合物，這種化合物會(huì)損害免疫細(xì)胞的正常功能，并阻礙免疫療法的有效性。
新藥的潛力
“在動(dòng)物模型中，我們的藥物將MTA降至正常水平，免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作的戴爾醫(yī)學(xué)院分子生物科學(xué)系研究副教授、腫瘤學(xué)副教授Everett Stone說(shuō)。“我們看到腫瘤周圍有更多的T細(xì)胞，它們處于攻擊模式。T細(xì)胞是一種重要的免疫細(xì)胞類型，就像特警隊(duì)一樣，可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并向它們注入酶，從內(nèi)到外吞噬腫瘤。”設(shè)想將這種藥物與免疫療法結(jié)合使用，以提高其療效。
了解受缺失影響的基因
9p21缺失導(dǎo)致癌細(xì)胞中一些關(guān)鍵基因的缺失。一對(duì)產(chǎn)生細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的基因消失了。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子是保持健康細(xì)胞以緩慢、穩(wěn)定的速度生長(zhǎng)和分裂的蛋白質(zhì)。當(dāng)這些基因丟失時(shí)，細(xì)胞可以不受控制地生長(zhǎng)。這就是它們癌變的原因。同樣被刪除的還有一種內(nèi)務(wù)基因，該基因能產(chǎn)生一種分解MTA毒素的酶。根據(jù)斯通的說(shuō)法，正是這種損失讓癌細(xì)胞獲得了一種新的超能力:使免疫系統(tǒng)失活的能力。Stone說(shuō):“當(dāng)癌癥失去這兩種基因時(shí)，它就變成了二合一。它失去了通常阻止它以不受控制的方式生長(zhǎng)的剎車。與此同時(shí)，它解除了警察的武裝。因此，它變成了一種更具侵略性和惡性的癌癥。”
為了制造他們的候選藥物，斯通和他的同事們從人體自然產(chǎn)生的分解MTA的有益酶開始，然后加入了柔性聚合物。
Stone說(shuō):“由于多項(xiàng)研究顯示9p21/MTAP缺失或低表達(dá)的患者對(duì)ICI治療具有抗性，我們提出MTA降解療法可能對(duì)這些患者具有實(shí)質(zhì)性的治療益處，可以提高ICI治療的效果。這已經(jīng)是一種非常好的酶了，但我們需要對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，使其在體內(nèi)存活的時(shí)間更長(zhǎng)。如果我們只注射天然酶，它會(huì)在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)被消除。在鼠身上，我們的改良版本在循環(huán)中停留數(shù)天，對(duì)人類來(lái)說(shuō)，它會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。”
研究人員計(jì)劃對(duì)他們的藥物PEG-MTAP進(jìn)行更多的安全性測(cè)試，并正在尋求資金將其用于人體臨床試驗(yàn)。
參考:Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T?cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance” by Donjeta Gjuka, Elio Adib, Kendra Garrison, Jianfeng Chen, Yuxue Zhang, Wenjiao Li, Daniel Boutz, Candice Lamb, Yuri Tanno, Amin Nassar, Talal El Zarif, Neil Kale, Mehrdad Rakaee, Tarek H. Mouhieddine, Sarah Abou Alaiwi, Alexander Gusev, Thomas Rogers, Jianjun Gao, George Georgiou, David J. Kwiatkowski and Everett Stone, 28 September 2023, Cancer Cell.
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10） | 
