被稱為PD-1抑制劑的癌癥免疫治療藥物被廣泛用于刺激免疫系統(tǒng)對抗癌癥，但許多患者要么對它們沒有反應(yīng)，要么對它們產(chǎn)生耐藥性。一種新的小分子候選藥物正在早期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，旨在改善患者對免疫治療的反應(yīng)。
近期，科學(xué)家在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，這種小分子通過兩種不同的機(jī)制來減緩腫瘤的生長，提高實(shí)驗(yàn)動物的存活率。
來自麻省理工學(xué)院博德研究所、哈佛大學(xué)、艾伯維和Calico生命科學(xué)公司的研究人員報(bào)告說，這種分子同時(shí)使腫瘤對免疫攻擊更敏感，并增強(qiáng)免疫細(xì)胞對抗腫瘤的活性。
這種分子通過阻斷PTPN2和PTPN1蛋白起作用，PTPN2和PTPN1蛋白通常會關(guān)閉細(xì)胞感知激活免疫細(xì)胞的信號的能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過抑制PTPN2/N1，這種分子可以使免疫細(xì)胞T細(xì)胞和NK細(xì)胞變成更有效的腫瘤細(xì)胞殺手，也使腫瘤細(xì)胞更容易受到攻擊。阻斷PTPN2/N1也有助于減少T細(xì)胞衰竭，這是一種t細(xì)胞功能障礙，被認(rèn)為是一些癌癥免疫治療耐藥性的基礎(chǔ)。
與包括PD-1藥物在內(nèi)的其他癌癥免疫療法相比，這種分子的雙重作用機(jī)制——既針對腫瘤細(xì)胞，也針對免疫細(xì)胞——是獨(dú)一無二的。研究人員認(rèn)為，這可以解釋為什么這種分子在動物模型中如此有效，甚至可能不需要與其他藥物(如抗PD-1治療)聯(lián)合使用。
研究人員于2017年發(fā)現(xiàn)PTPN2基因是一種有希望的癌癥免疫治療靶點(diǎn)之后，艾伯維和Calico發(fā)現(xiàn)了這種名為ABBV-CLS-484的分子。目前，艾伯維和Calico公司正在測試這種分子以及另一種同樣由艾伯維和Calico公司開發(fā)的相關(guān)分子，目前正處于1期臨床試驗(yàn)階段。
文章通訊作者Robert Manguso說：“這是一個前所未有的機(jī)會來評估免疫反應(yīng)是如何起作用的，在臨床研究中進(jìn)一步探索這種信號通路的能力非常重要。”
Broad研究所的Manguso和Kathleen Yates共同指導(dǎo)TIDE項(xiàng)目，該項(xiàng)目利用CRISPR篩選和其他動物工具系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)癌癥用來逃避免疫治療的PTPN2等基因。TIDE的高級研究科學(xué)家Hakimeh Ebrahimi-Nik和艾伯維公司的高級首席研究科學(xué)家Christina Baumgartner是這項(xiàng)研究的共同第一作者。除了Manguso和Yates之外，艾伯維的研究員Jennifer Frost和艾伯維全球藥物化學(xué)副總裁Philip Kym也與Calico的科學(xué)家合作共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。
Yates說:“我們從2017年發(fā)現(xiàn)一個目標(biāo)，到2020年開始在患者身上測試藥物，這仍然讓我感到震驚。利用這些合作伙伴關(guān)系、資源、CRISPR等技術(shù)和艾伯維的藥物化學(xué)的能力，就是這些因素的融合，感覺就像一個快進(jìn)按鈕。”
Baumgartner說:“作為一名藥物研發(fā)科學(xué)家，發(fā)現(xiàn)一種有可能改變某人生活的機(jī)制是最令人興奮和最有價(jià)值的部分之一。我們每天都帶著緊迫感和奉獻(xiàn)精神工作，知道病人在等待。通過與Calico和Broad的合作伙伴合作，我們能夠快速發(fā)現(xiàn)、表征和開發(fā)這些創(chuàng)新分子。”
“確定針對磷酸酶藥物活性部位的口服生物可利用小分子療法的挑戰(zhàn)是重大的。事實(shí)上，之前制藥行業(yè)針對活性位點(diǎn)磷酸酶抑制劑的研究都是不成功的，這導(dǎo)致了一個普遍的結(jié)論，即這是一個‘不可藥物’的靶標(biāo)類別，因此，看到聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的合作工作成功地提供了這種一流的臨床候選藥物，這是非常令人興奮的。”Kym補(bǔ)充道。
“Calico、Broad研究所和艾伯維之間的三方合作展示了將學(xué)術(shù)界的最佳特征與行業(yè)的最佳特征相結(jié)合以加速科學(xué)進(jìn)步的力量——在這種情況下，將早期生物學(xué)和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床化合物，這是任何類型的第一個已知的活性位點(diǎn)磷酸酶抑制劑，”腫瘤學(xué)新靶點(diǎn)開發(fā)主任Marcia Paddock說。
控制癌癥
2017年，在一項(xiàng)后來成為TIDE基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)中，Manguso和Nicholas Haining等研究人員系統(tǒng)地梳理了小鼠體內(nèi)近2400種癌癥基因，尋找那些使黑色素瘤腫瘤對PD-1抑制劑治療或多或少敏感的基因。他們瞄準(zhǔn)了PTPN2基因，發(fā)現(xiàn)刪除它會使腫瘤細(xì)胞對抗pd -1治療更加敏感。
但Manguso和Yates還有另一個充滿希望的理由:PTPN2在T細(xì)胞中高度表達(dá)，之前的研究表明，刪除PTPN2有助于激活這些細(xì)胞，從而提高它們控制腫瘤的能力。PTPN2和一個密切相關(guān)的基因PTPN1都編碼磷酸酶，抑制一個重要的免疫途徑JAK-STAT的信號傳導(dǎo)。
然而，制藥公司一直在努力制造與這些磷酸酶活性位點(diǎn)結(jié)合的抑制劑，因?yàn)樗鼈兙哂袕?qiáng)電荷。這意味著與它們結(jié)合的藥物也必須是高電荷的，這使得它們很難穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。
“文獻(xiàn)中有證據(jù)表明，這將是非常困難的，但艾伯維只是以一種相當(dāng)無畏的方式解決了這個問題，這種樂觀的文化對項(xiàng)目的最終成功非常重要。”
艾伯維的科學(xué)家成功地設(shè)計(jì)了一種進(jìn)入細(xì)胞并與PTPN2和PTPN1磷酸酶結(jié)合的小分子，研究小組隨后在荷瘤小鼠身上測試了這種分子。用這種分子治療的動物比未治療的動物腫瘤生長更慢，存活時(shí)間更長，這表明ABBV-CLS-484可能單獨(dú)起作用，不像許多其他新興的免疫療法。研究小組還發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用這種分子和一種抗pd -1藥物治療的小鼠表現(xiàn)出更大的益處，這表明這種分子可能與其他免疫療法聯(lián)合使用。
協(xié)調(diào)藥效
在Broad研究所的Ebrahimi-Nik和AbbVie的Baumgartner的帶領(lǐng)下，研究人員與Calico的科學(xué)家一起發(fā)現(xiàn)了這種藥物的作用機(jī)制，這可能解釋了為什么這種藥物在實(shí)驗(yàn)動物身上如此有效。他們發(fā)現(xiàn)，抑制腫瘤細(xì)胞中的PTPN2和PTPN1使細(xì)胞更容易受到免疫細(xì)胞產(chǎn)生的某些細(xì)胞殺傷信號的影響，并且還使抗癌NK和T細(xì)胞在動物和人類血液樣本的腫瘤中更加活躍。
此外，ABBV-CLS-484似乎可以減少t細(xì)胞衰竭。接受這種分子治療的T細(xì)胞保持了功能和分裂，即使在T細(xì)胞通常難以抵抗的情況下，比如沒有明顯免疫細(xì)胞浸潤的腫瘤，或者已經(jīng)擴(kuò)散到身體其他部位的腫瘤，也能幫助控制癌癥的生長。研究人員表明，ABBV-CLS-484導(dǎo)致JAK-STAT信號的增加，這可能有助于保持T細(xì)胞的活性，防止它們衰竭。Ebrahimi-Nik說，這種對T細(xì)胞的強(qiáng)烈影響還沒有在其他免疫療法中觀察到，包括抗pd -1藥物。
她說:“當(dāng)我們用我們的抑制劑治療動物時(shí)，我們觀察到腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的特定簇更活躍——它們更有效，更增殖，更少消耗。這給我們留下了深刻印象。”
TIDE的研究人員目前正與艾伯維、Calico和其他團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家合作，設(shè)計(jì)一個新的臨床試驗(yàn)階段，并確定患者對ABBV-CLS-484的反應(yīng)標(biāo)記。
“消除這些T細(xì)胞中JAK-STAT信號的抑制使它們在前線非常有效，也顯著減少了T細(xì)胞的衰竭。據(jù)我們所知，以前沒有人用小分子免疫療法觀察到這一點(diǎn)。我們非常興奮地了解這如何改善患者的反應(yīng)。”
Calico生命科學(xué)公司為這項(xiàng)研究提供了部分支持。
文章標(biāo)題
PTPN2/N1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumor immunity
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/） | 
