在細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的分子景觀中，蛋白質(zhì)的編排需要精確控制以避免疾病。雖然有些蛋白質(zhì)必須在特定時(shí)間合成，但其他蛋白質(zhì)需要及時(shí)分解和再循環(huán)。蛋白質(zhì)降解是影響細(xì)胞周期、細(xì)胞死亡或免疫反應(yīng)等細(xì)胞活動(dòng)的基本過程。這個(gè)過程的核心是蛋白酶體，它是細(xì)胞中的回收中心。如果蛋白質(zhì)攜帶由泛素分子鏈形成的分子標(biāo)簽，蛋白酶體就會(huì)降解蛋白質(zhì)。連接這個(gè)標(biāo)簽的任務(wù)落在了被稱為泛素連接酶的酶身上。
這一過程被稱為多泛素化，由于其快速和復(fù)雜的性質(zhì)，長期以來一直難以研究。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，維也納分子生物學(xué)研究所(IMP)、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們及其合作者采用了多種技術(shù)，將冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)與尖端的深度學(xué)習(xí)算法相結(jié)合。IMP小組負(fù)責(zé)人David Haselbach博士說:“我們的目標(biāo)是通過時(shí)間分辨低溫電鏡研究一步一步地捕獲多泛素化。這種方法使我們能夠可視化和剖析在這個(gè)過程中發(fā)生的復(fù)雜的分子相互作用，就像定格電影一樣。”
生化的時(shí)間間隔
該研究發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上，深入研究了后期促進(jìn)復(fù)合物/環(huán)體(APC/C)的運(yùn)動(dòng)，APC/C是一種驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期的泛素連接酶。APC/C附著泛素信號(hào)背后的機(jī)制仍然是一個(gè)未解之謎。Haselbach博士和北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)副教授Nicholas Brown博士是該研究的共同資深作者。
第一作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校博士后藥理學(xué)研究員Tatyana Bodrug博士說:“我們對(duì)APC/C的基本結(jié)構(gòu)有了扎實(shí)的掌握，這是時(shí)間分辨低溫電子顯微鏡的先決條件。”“現(xiàn)在我們對(duì)它的每一步功能都有了更好的了解。”
泛素連接酶執(zhí)行許多任務(wù)，包括招募不同的底物，與其他酶相互作用，形成不同類型的泛素信號(hào)?？茖W(xué)家們可視化了泛素連接蛋白與APC/C及其輔酶之間的相互作用。他們利用一種稱為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)形式，重建了APC/C在多泛素化過程中所經(jīng)歷的運(yùn)動(dòng)。這是蛋白質(zhì)降解研究的第一次。
APC/C是泛素連接酶大家族(超過600個(gè)成員)的一部分，尚未以這種方式表征。全球的努力將繼續(xù)推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。
“我們工作成功的關(guān)鍵是與其他幾個(gè)團(tuán)隊(duì)的合作，在普林斯頓大學(xué)，鐘艾倫在軟件和編程方面的貢獻(xiàn)是揭示APC/C機(jī)制新見解的關(guān)鍵。這些發(fā)現(xiàn)的后續(xù)驗(yàn)證需要Harrison、Steimel、Hahn、Emanuele和Zhang博士領(lǐng)導(dǎo)的其他幾個(gè)小組的幫助。團(tuán)隊(duì)的努力對(duì)推動(dòng)我們的研究完成至關(guān)重要。”
這項(xiàng)研究的意義超出了它的直接影響，為未來探索連接酶的調(diào)節(jié)鋪平了道路，最終有望更深入地了解對(duì)人類健康和疾病(如多種形式的癌癥)重要的蛋白質(zhì)代謝機(jī)制。
本文作者M(jìn)ehdi Khadraoui是維也納生物中心分子病理學(xué)研究所(IMP)的通訊官員。北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究和國家新聞主任Mark Derewicz。
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