一種被稱為檢查點阻斷抑制劑的抗癌藥物已被證明對一些癌癥患者有效。這些藥物的工作原理是解除人體T細胞反應(yīng)的剎車，刺激這些免疫細胞摧毀腫瘤?？茖W家認為，這些藥物對腫瘤中有大量突變蛋白的患者效果更好，因為這些蛋白質(zhì)為T細胞提供了大量的攻擊目標。然而，對于至少50%的腫瘤表現(xiàn)出高突變負擔的患者，檢查點阻斷抑制劑根本不起作用。
麻省理工學院的一項新研究揭示了一種可能的解釋。在一項對小鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，測量腫瘤內(nèi)突變的多樣性比測量突變的總數(shù)更能準確地預測治療是否會成功。對小鼠模型的研究還發(fā)現(xiàn)，即使腫瘤具有很高的突變負擔，但超過一半的患者反應(yīng)不佳或僅表現(xiàn)出短暫的反應(yīng)。
此項研究還分析了兩項小型臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些試驗的患者接受了結(jié)腸直腸癌或胃癌的檢查點阻斷抑制劑治療。在分析了患者的腫瘤序列后，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤更均勻的患者對治療的反應(yīng)更好。
該研究還表明，用阻斷DNA錯配修復途徑的藥物治療患者可能沒有幫助，而且可能有害。這些藥物的設(shè)計原理是希望產(chǎn)生更多T細胞可以靶向的突變，然而研究結(jié)果表明這種方法可能不會提高治療效果，甚至可能產(chǎn)生不良后果。
研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解為什么一些癌癥患者會對檢查點阻斷抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，而另一些患者則不會。這種理解將有助于為患者提供更個性化的治療方案，從而更好地提高治療效果。
EMBL歐洲生物信息學研究所(EMBL- ebi)的研究小組組長Isidro Cortes-Ciriano是該論文的通訊作者，該論文今天發(fā)表在《Nature Genetics》上。
在所有類型的癌癥中，一小部分腫瘤具有所謂的高腫瘤突變負擔(TMB)，這意味著它們的每個細胞中都有大量的突變。這些腫瘤的一個子集具有與DNA修復相關(guān)的缺陷，最常見的是在稱為DNA錯配修復的修復系統(tǒng)中。
由于這些腫瘤有如此多的突變蛋白，它們被認為是免疫療法治療的良好候選者，因為它們?yōu)門細胞提供了過多的潛在攻擊目標。在過去的幾年里，F(xiàn)DA批準了一種名為pembrolizumab的檢查點阻斷抑制劑，它通過阻斷一種名為PD-1的蛋白質(zhì)來激活T細胞，用于治療幾種TMB高的腫瘤。
對接受這種藥物的患者的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，盡管他們的腫瘤具有很高的突變負擔，但超過一半的患者反應(yīng)不佳或僅表現(xiàn)出短暫的反應(yīng)。麻省理工學院的研究小組通過設(shè)計模擬高TMB腫瘤進展的小鼠模型，著手探索為什么一些患者的反應(yīng)比其他患者更好。
研究人員通過建立小鼠模型，模擬高腫瘤突變負擔（TMB）的進展，對腫瘤突變多樣性進行了評估。這些小鼠模型帶有導致結(jié)腸癌和肺癌發(fā)展的基因突變，以及在腫瘤開始發(fā)展時關(guān)閉DNA錯配修復系統(tǒng)的突變，從而產(chǎn)生大量額外的突變。
當研究人員改變小鼠肺腫瘤的異質(zhì)性時，發(fā)現(xiàn)檢查點阻斷抑制劑在克隆突變的腫瘤中非常有效，但當通過混合不同突變的腫瘤細胞來增加異質(zhì)性時，治療變得不那么有效。這表明腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性實際上干擾了免疫反應(yīng)，只有當腫瘤具有克隆性突變時，才能得到強烈的免疫檢查點封鎖反應(yīng)。（腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的現(xiàn)象是指腫瘤有許多突變，但腫瘤中的每個細胞往往比大多數(shù)其他細胞具有不同的突變。因此，每個個體的癌癥突變都是“亞克隆”的，這意味著它在少數(shù)細胞中表達。）
研究人員還發(fā)現(xiàn)，弱T細胞反應(yīng)的發(fā)生似乎是因為T細胞沒有看到足夠的特定癌蛋白或抗原，因此無法被激活。當研究人員將含有低克隆水平蛋白質(zhì)的腫瘤植入小鼠體內(nèi)時，這些蛋白質(zhì)通常會引起強烈的免疫反應(yīng)，但T細胞無法變得足夠強大來攻擊腫瘤。這表明，對于檢查點阻斷抑制劑的治療效果，腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性是一個重要的影響因素。
為了了解這些發(fā)現(xiàn)是否可以擴展到人類患者，研究人員分析了兩項小型臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些試驗的患者接受了結(jié)腸直腸癌或胃癌的檢查點阻斷抑制劑治療。在分析了患者的腫瘤序列后，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤更均勻的患者對治療的反應(yīng)更好。
Cortes-Ciriano說:“我們對癌癥的理解一直在提高，這轉(zhuǎn)化為更好的患者治療效果。在過去的20年里，由于先進的研究和臨床研究，癌癥診斷后的存活率有了顯著提高。我們知道每個病人的癌癥都是不同的，需要量身定制的治療方法。個性化醫(yī)療必須考慮到新的研究，這些研究正在幫助我們理解為什么癌癥治療對一些患者有效，而不是對所有患者有效。”
研究人員說，研究結(jié)果還表明，用阻斷DNA錯配修復途徑的藥物治療患者，希望產(chǎn)生更多T細胞可以靶向的突變，可能沒有幫助，而且可能有害。其中一種藥物正在臨床試驗中。
該研究由美國國家癌癥研究所、霍華德休斯醫(yī)學研究所的科赫研究所支持(核心)贈款和達蒙魯尼恩獎學金資助。
Peter M. K. Westcott, Francesc Muyas, Haley Hauck, Olivia C. Smith, Nathan J. Sacks, Zackery A. Ely, Alex M. Jaeger, William M. Rideout, Daniel Zhang, Arjun Bhutkar, Mary C. Beytagh, David A. Canner, Grissel C. Jaramillo, Roderick T. Bronson, Santiago Naranjo, Abbey Jin, J. J. Patten, Amanda M. Cruz, Sean-Luc Shanahan, Isidro Cortes-Ciriano, Tyler Jacks. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nature Genetics, 2023.
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