西奈山伊坎醫(yī)學院的研究人員近日確定了紅細胞中一種特殊轉運蛋白的結構，以及它如何與藥物相互作用。這項研究的成果于9月7日發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上，也許會有助于靶向藥物的開發(fā)。
陰離子交換蛋白1（AE1）是紅細胞中主要的碳酸氫鹽轉運蛋白，它調節(jié)pH值以及肺部與組織之間的CO2轉運。以往的研究鑒定了它在紅細胞結構中的作用，但它如何與底物結合和轉運以及藥物如何抑制，目前還不清楚。
在此次研究中，研究團隊深入解析了AE1的底物結合和抑制機制。通訊作者、西奈山伊坎醫(yī)學院藥理科學系助理教授Daniel Wacker博士表示：“我們的研究結果讓人們對碳酸氫鹽轉運蛋白的工作機理有了詳細的了解，而新發(fā)現的化合物為研究包括溶血性貧血在內的紅細胞相關疾病打開了大門。”
盡管碳酸氫鹽轉運蛋白參與了人體生理學的多個方面，包括調節(jié)pH值，將酸度保持在特定范圍內，但目前對這種轉運蛋白的了解并不多。
利用低溫電子顯微鏡，研究人員確定了AE1本身、與碳酸氫鹽結合以及與抑制劑結合狀態(tài)下的高分辨率結構，揭示了底物識別和轉運的重要分子特征。有了這些信息，研究人員利用計算機模擬分析了可能與底物結合位點相互作用的數百萬種化合物。
研究人員通過基于結構的配體篩選進一步探究了底物結合位點，并鑒定出一種AE1抑制劑。AE1也是溶質載體（SLC）蛋白家族中的成員之一。
西奈山伊坎醫(yī)學院神經遺傳學教授Bin Zhang博士表示：“此項研究證明了我們有望為其他溶質載體蛋白開發(fā)有醫(yī)學潛力的新型抑制劑，這一蛋白家族在藥物開發(fā)中的重要性日益凸顯。”
接下來，研究人員計劃將他們的研究范圍擴展到與多種疾病相關的其他SLC蛋白，包括神經退行性疾病、精神疾病和癌癥。
“這項研究為利用原子水平的見解來快速開發(fā)SLC蛋白的藥物分子鋪平了道路，”西奈山伊坎醫(yī)學院藥理科學系副教授Avner Schlessinger博士說。
這篇論文的題目是“Substrate binding and inhibition of the anion exchanger 1 transporter”。
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