圖 美托洛爾抑制CRS發(fā)生中的IL-6蛋白質(zhì)翻譯
在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（批準(zhǔn)號(hào)：31725010）等資助下，清華大學(xué)胡小玉團(tuán)隊(duì)和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院韓為東教授團(tuán)隊(duì)合作，在細(xì)胞因子釋放綜合征的治療策略研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展。研究成果以“IL-6蛋白翻譯是人類細(xì)胞因子釋放綜合征治療靶點(diǎn)（IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome）”為題，于2023年8月16日在線發(fā)表于《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》(The Journal of Experimental Medicine)。論文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20230577。
CAR T細(xì)胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy）在治療血液系統(tǒng)的惡性腫瘤方面已經(jīng)取得了非常顯著的成效，但往往伴隨著以細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome，CRS）為代表的嚴(yán)重副作用。CRS發(fā)生的標(biāo)志之一是由免疫細(xì)胞過度活化而引起的細(xì)胞因子水平激增，其中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是CRS中關(guān)鍵性細(xì)胞因子IL-6的主要來源。由于CRS過程中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常活化的分子機(jī)制尚未闡釋清楚，目前常用的CRS治療藥物多為依據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn)的選擇性用藥，如通過抑制促炎因子轉(zhuǎn)錄或直接拮抗關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞因子活性產(chǎn)生抗炎作用等。而細(xì)胞因子蛋白質(zhì)的翻譯尚很少被作為潛在治療靶點(diǎn)深入研究。
胡小玉課題組發(fā)現(xiàn)，治療心血管疾病的常見藥物美托洛爾可對(duì)CAR T細(xì)胞免疫療法激發(fā)的IL-6產(chǎn)生抑制作用，該藥物通過抑制蛋白質(zhì)翻譯而不是既往被廣泛研究的mRNA轉(zhuǎn)錄水平。通過核糖體圖譜，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CRS發(fā)生中人原代單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的翻譯組進(jìn)行了描繪，結(jié)合一系列的體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)美托洛爾能夠通過加強(qiáng)真核翻譯延伸因子eEF2K-eEF2信號(hào)軸所介導(dǎo)的分子制動(dòng)來抑制IL-6的翻譯延伸效率，從而減少IL-6蛋白質(zhì)的產(chǎn)生（圖）。進(jìn)一步，臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示美托洛爾干預(yù)療法一方面在患者中具有良好的安全性，不損傷患者的心血管功能和CAR T細(xì)胞療法的抗腫瘤效果；另一方面能夠顯著緩解輕癥CRS，并減少重癥CRS治療中抗體類與激素類藥物的使用，也為聯(lián)合治療重癥CRS提供了早期的提示性醫(yī)學(xué)證據(jù)。
該項(xiàng)研究揭示了美托洛爾緩解CAR T細(xì)胞療法引發(fā)的CRS的細(xì)胞和分子機(jī)制，為研發(fā)更為精準(zhǔn)的抗炎治療藥物提供了新思路。
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