研究摘要:
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科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種以前不為人知的機(jī)制,通過這種機(jī)制細(xì)胞可以分解不再需要的蛋白質(zhì)。
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這些蛋白質(zhì)是短命的,調(diào)節(jié)基因,支持重要的神經(jīng)、免疫和發(fā)育過程。
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這種機(jī)制可以為設(shè)計(jì)治療方法提供信息,治療細(xì)胞產(chǎn)生過多或過少蛋白質(zhì)時(shí)出現(xiàn)的疾病。
短壽命蛋白質(zhì)控制細(xì)胞中的基因表達(dá),執(zhí)行許多重要任務(wù),從幫助大腦形成連接到幫助身體建立免疫防御。這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞核中產(chǎn)生,一旦完成任務(wù)就會(huì)迅速被破壞。
盡管這些蛋白質(zhì)很重要,但直到現(xiàn)在,科學(xué)家們幾十年來一直沒有弄清楚這些蛋白質(zhì)在不再需要時(shí)是如何被分解并從細(xì)胞中移除的。
在一項(xiàng)跨部門合作中,來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為midnolin的蛋白質(zhì),它在降解許多短壽命核蛋白中起著關(guān)鍵作用。研究表明,midnolin通過直接抓取蛋白質(zhì)并將其拉入被稱為蛋白酶體的細(xì)胞廢物處理系統(tǒng),在那里它們被破壞。
研究結(jié)果發(fā)表在8月24日的《科學(xué)》雜志上。
“這些特殊的短壽命蛋白質(zhì)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了40多年,但沒有人確定它們實(shí)際上是如何降解的,”共同主要作者、HMS神經(jīng)生物學(xué)研究員Xin Gu說。
因?yàn)橥ㄟ^這一過程分解的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)了與大腦、免疫系統(tǒng)和發(fā)育相關(guān)的重要功能基因,科學(xué)家們最終可能能夠?qū)⑦@一過程作為控制蛋白質(zhì)水平的一種方式,以改變這些功能并糾正任何功能障礙。
文章通訊作者Christopher Nardone說,“我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制非常簡單,非常巧妙,這是一項(xiàng)基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn),但對未來有很多影響。”
一個(gè)分子之謎
眾所周知,細(xì)胞可以通過標(biāo)記一種叫做泛素的小分子來分解蛋白質(zhì)。標(biāo)簽告訴蛋白酶體不再需要這些蛋白質(zhì),并將其摧毀。關(guān)于這一過程的許多開創(chuàng)性研究都是由HMS的Fred Goldberg 完成的。
然而,有時(shí)蛋白酶體在沒有泛素標(biāo)簽的幫助下分解蛋白質(zhì),這使得研究人員懷疑存在另一種不依賴泛素的蛋白質(zhì)降解機(jī)制。
“文獻(xiàn)中有零星的證據(jù)表明,蛋白酶體可以以某種方式直接降解未標(biāo)記的蛋白質(zhì),但沒有人知道這是如何發(fā)生的,”Nardone說。
一組似乎可以通過另一種機(jī)制降解的蛋白質(zhì)是刺激誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子:在細(xì)胞刺激下迅速產(chǎn)生的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核打開基因,然后迅速被破壞。
“一開始讓我震驚的是,這些蛋白質(zhì)非常不穩(wěn)定,它們的半衰期非常短——一旦它們被生產(chǎn)出來,它們就會(huì)發(fā)揮它們的功能,之后它們就會(huì)迅速降解,”顧說。
這些轉(zhuǎn)錄因子支持人體一系列重要的生物過程,然而,即使經(jīng)過幾十年的研究,“它們的轉(zhuǎn)換機(jī)制在很大程度上還是未知的,”Michael Greenberg說。
從幾個(gè)到幾百個(gè)
為了研究這一機(jī)制,研究小組從兩個(gè)熟悉的轉(zhuǎn)錄因子開始:Fos和EGR1,前者被Greenberg實(shí)驗(yàn)室廣泛研究,因?yàn)樗趯W(xué)習(xí)和記憶中的作用,后者參與細(xì)胞分裂和存活。利用Stephen Elledge,實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的復(fù)雜蛋白質(zhì)和遺傳分析,研究人員將midnolin作為一種幫助分解這兩種轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明,除了Fos和EGR1外,midnolin還可能參與細(xì)胞核中數(shù)百種其他轉(zhuǎn)錄因子的分解。
Gu和Nardone說,他們對自己的結(jié)果感到震驚和懷疑。為了證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn),他們決定需要確切地弄清楚midnolin是如何靶向并降解這么多不同的蛋白質(zhì)的。
“一旦我們確定了所有這些蛋白質(zhì),關(guān)于midnolin機(jī)制是如何工作的還有許多令人困惑的問題,”Nardone說。
在一種名為AlphaFold的機(jī)器學(xué)習(xí)工具的幫助下,該工具可以預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),再加上一系列實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,該團(tuán)隊(duì)能夠充實(shí)該機(jī)制的細(xì)節(jié)。他們確定midnolin有一個(gè)“Catch domain”——蛋白質(zhì)的一個(gè)區(qū)域,它抓住其他蛋白質(zhì),并將它們直接喂給蛋白酶體,在那里它們被分解。這個(gè)Catch結(jié)構(gòu)域由兩個(gè)由氨基酸連接的獨(dú)立區(qū)域組成(就像繩子上的連指手套),它們抓住蛋白質(zhì)的相對非結(jié)構(gòu)化區(qū)域,從而允許midnolin捕獲許多不同類型的蛋白質(zhì)。
值得注意的是,像Fos這樣的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)打開基因,促使大腦中的神經(jīng)元在受到刺激時(shí)連接和重新連接自己。其他蛋白質(zhì),如IRF4,通過確保細(xì)胞能夠制造功能性B細(xì)胞和T細(xì)胞來激活支持免疫系統(tǒng)的基因。
“這項(xiàng)研究最令人興奮的方面是,我們現(xiàn)在了解了一種新的通用的、與泛素化無關(guān)的降解蛋白質(zhì)的機(jī)制。”
誘人的翻譯潛力
在短期內(nèi),研究人員希望更深入地研究他們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。他們正計(jì)劃進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究,以更好地了解midnolin如何捕獲和降解蛋白質(zhì)的精細(xì)細(xì)節(jié)。他們還制造了缺乏midnolin的小鼠,以了解這種蛋白質(zhì)在不同細(xì)胞和發(fā)育階段中的作用。
科學(xué)家們表示,他們的發(fā)現(xiàn)具有誘人的轉(zhuǎn)化潛力。它可能提供了一條途徑,研究人員可以利用它來控制轉(zhuǎn)錄因子的水平,從而調(diào)節(jié)基因表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)體內(nèi)的相關(guān)過程。
“蛋白質(zhì)降解是一個(gè)關(guān)鍵的過程,它的失控是許多紊亂和疾病的基礎(chǔ),”包括某些神經(jīng)和精神疾病,以及一些癌癥。
例如,當(dāng)細(xì)胞中諸如Fos之類的轉(zhuǎn)錄因子過多或過少時(shí),就可能出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶方面的問題。在多發(fā)性骨髓瘤中,癌細(xì)胞對免疫蛋白IRF4上癮,因此它的存在會(huì)加劇疾病。研究人員對識(shí)別疾病特別感興趣,這些疾病可能是開發(fā)通過midnolin-蛋白酶體途徑起作用的治療方法的良好候選者。
“我們正在積極探索的一個(gè)領(lǐng)域是如何調(diào)整機(jī)制的特異性,使其能夠特異性地降解感興趣的蛋白質(zhì),”Gu說。
文章標(biāo)題
vThe midnolin-proteasome pathway catches proteins for ubiquitination-independent degradation
(文章來源:www.ebiotrade.com/newsf/) |