科學家們已經(jīng)完成了對多種腫瘤類型中驅(qū)動癌癥的蛋白質(zhì)的深入分析，這些信息僅靠基因組測序是無法評估的。了解蛋白質(zhì)如何在癌細胞中運作，就有望開發(fā)出阻斷驅(qū)動癌癥生長的關鍵蛋白質(zhì)的新療法，或觸發(fā)對癌細胞產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)的免疫反應的療法。
在圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院、麻省理工學院Broad研究所、哈佛大學、楊百翰大學和世界各地其他機構(gòu)領導下，臨床蛋白質(zhì)組學腫瘤分析聯(lián)盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）研究了驅(qū)動癌癥的關鍵蛋白質(zhì)以及它們是如何被調(diào)節(jié)的。
研究結(jié)果發(fā)表在8月14日的《細胞》和《癌細胞》雜志上。
臨床蛋白質(zhì)組學腫瘤分析聯(lián)盟由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的國家癌癥研究所資助。
華盛頓大學Li Ding博士說，“在我們努力開發(fā)更好的癌癥治療方法的過程中，這種對驅(qū)動腫瘤生長的蛋白質(zhì)的新分析是癌癥基因組測序后的下一步，通過我們過去對癌細胞基因組的測序，我們確定了近300個驅(qū)動癌癥的基因?，F(xiàn)在，我們正在研究這些癌癥基因啟動機制的細節(jié)——這些蛋白質(zhì)和它們的調(diào)控網(wǎng)絡實際上導致了不受控制的細胞分裂。我們希望這一分析將成為癌癥研究人員尋求開發(fā)多種腫瘤新療法的重要資源。”
研究人員分析了與10種不同類型的癌癥有關的大約1萬種蛋白質(zhì)。Li Ding強調(diào)了這種大型分析中數(shù)據(jù)量的重要性。許多這些重要的致癌蛋白在任何一種癌癥中都很罕見，如果單獨研究腫瘤類型，就無法識別出來。而這項分析包括兩種不同類型的肺癌，以及結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎癌、頭頸癌、子宮癌、胰腺癌、乳腺癌和腦癌。
“許多驅(qū)動癌癥的蛋白質(zhì)存在于多種腫瘤類型中，但頻率較低，當我們一起分析許多癌癥類型時，我們增加了檢測導致癌癥生長和擴散的重要蛋白質(zhì)的能力。綜合分析還使我們能夠確定導致不同類型癌癥的主要共同機制。”
除了單個蛋白質(zhì)的功能之外，這些數(shù)據(jù)還使研究人員能夠了解蛋白質(zhì)如何相互作用以促進癌癥的生長。如果兩種蛋白質(zhì)的水平相互關聯(lián)，例如，當一種蛋白質(zhì)處于高水平時，另一種蛋白質(zhì)總是處于高水平——這可能表明這兩種蛋白質(zhì)是伴侶。破壞這種相互作用可能是阻斷腫瘤生長的一種很有希望的方法。
這些研究，包括由Broad研究所的Ding和Gad Getz博士共同領導的一項研究，也揭示了蛋白質(zhì)可以通過不同的化學方式改變其功能。研究人員記錄了這種化學變化——被稱為乙酰化和磷酸化的過程，如何改變DNA修復，改變免疫反應，改變DNA折疊和包裝的方式，以及其他重要的分子變化，這些變化可以在驅(qū)動癌癥中發(fā)揮作用。
這項研究還揭示了免疫療法的有效性。免疫療法如檢查點抑制劑通常對有很多突變的癌癥最有效，但即使如此，它們也不是對所有患者都有效。研究人員發(fā)現(xiàn)，大量的突變并不總是導致大量的異常蛋白質(zhì)，而異常蛋白質(zhì)是免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤時的目標。
Ding說，“對于某些癌癥，即使突變有可能產(chǎn)生腫瘤抗原，如果沒有異常蛋白表達，或者非常少，這種突變可能不是治療的目標，這可以解釋為什么有些患者對免疫治療沒有反應，即使他們看起來應該。因此，我們的蛋白質(zhì)組學研究涵蓋了腫瘤抗原的表達譜，這對于設計針對特定突變的新免疫療法特別有用。”
在另一項研究中，Ding的團隊確定了DNA甲基化的模式，這是另一種可以影響基因表達方式的化學變化。這種模式可能是關鍵的癌癥驅(qū)動因素。在一項重要的發(fā)現(xiàn)中，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種分子開關，可以抑制某些腫瘤類型的免疫系統(tǒng)。
四項研究的最后一篇論文使該聯(lián)盟使用的數(shù)據(jù)和分析資源可供更廣泛的研究界使用。
“總的來說，這種跨越多種癌癥類型的全面蛋白質(zhì)組和化學修飾分析，結(jié)合我們對癌癥基因組學的長期知識，提供了另一層信息，我們希望可以幫助回答許多關于癌癥如何生長和設法逃避我們許多最佳治療的持續(xù)問題。”
Ding實驗室Yize Li博士是其中兩篇論文的第一作者，一篇是關于致癌驅(qū)動因素的，另一篇是關于數(shù)據(jù)和資源的。Wen-wei Liang博士是這篇關于DNA甲基化的論文的第一作者，目前在Ding教授實驗室攻讀博士學位的Yizhe Song是這篇關于翻譯后修飾的論文的共同第一作者。Matthew H. Bailey博士是Ding實驗室的前博士生，現(xiàn)在是楊百翰大學的助理教授，是這篇關于致癌驅(qū)動因素的論文的第一作者之一。
文章標題
Li Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states. Cell. Aug. 14, 2023.
Geffen Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell. Aug. 14, 2023.
Liang W, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin. Cancer Cell. Aug. 14, 2023.
Li Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis. Cancer Cell. Aug. 14, 2023.
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