一切都始于實(shí)驗(yàn)室。波士頓大學(xué)的兩名博士生，Joshua McGee(26屆工程系)和Jack Kirsch(23屆工程系)，正在創(chuàng)造和測試不同類型的RNA——核糖核酸鏈，由稱為核苷酸的化合物鏈構(gòu)成，有助于在細(xì)胞中執(zhí)行遺傳指令。他們決定看看在核苷酸上發(fā)生微小變化的RNA序列是否仍然有效。在進(jìn)行了幾十次實(shí)驗(yàn)后，他們陷入了死胡同。
“一開始，這是一個失敗，”McGee說。
幾十年的研究已經(jīng)揭開了活細(xì)胞中RNA的奧秘。沒有它，我們的細(xì)胞就無法完成基本的任務(wù)，比如構(gòu)建其他細(xì)胞，將氨基酸從細(xì)胞的一部分運(yùn)送到另一部分，或者對病毒產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
但是，最近，科學(xué)家們已經(jīng)找到了利用RNA來對抗遺傳疾病和癌癥的方法。他們還學(xué)會了如何使用信使RNA (mRNA)制造COVID-19疫苗。McGee和Kirsch進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)旨在利用RNA傳遞救命藥物，并創(chuàng)造比我們今天更有效的疫苗。
與波士頓大學(xué)副教授Mark Grinstaff、Wilson Wong一起，他們開始討論下一步該做什么，以及如何處理最初實(shí)驗(yàn)遺留下來的化學(xué)成分。他們決定把重點(diǎn)放在修改一種不太為人所知的RNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)上，這種RNA被稱為自我擴(kuò)增RNA (saRNA)，它是在實(shí)驗(yàn)室中制造的，在細(xì)胞中自我復(fù)制多次，以產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。
新方法成功了——他們改良的saRNA在培養(yǎng)皿中自我復(fù)制。
“我們對此的反應(yīng)是非常興奮，但也會像普通科學(xué)家一樣思考，‘我們做得對嗎?’我們回去做了一遍又一遍。我們得到了相同的結(jié)果。”
研究結(jié)果開啟了一項(xiàng)為期一年的研究項(xiàng)目，該項(xiàng)目從格林斯塔夫的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到黃的基因工程實(shí)驗(yàn)室，再到波士頓大學(xué)的國家新興傳染病實(shí)驗(yàn)室(NEIDL)，在那里他們測試了他們改良的saRNA作為對抗COVID-19病毒的疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上注射較低劑量的新疫苗，就像目前的mRNA疫苗一樣，可以保護(hù)它們免受這種疾病的侵害。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《自然生物技術(shù)》雜志上。
在這種疫苗被批準(zhǔn)用于人類之前，還需要幾年的進(jìn)一步測試。盡管有一種saRNA疫苗去年被批準(zhǔn)在日本使用，但研究人員希望他們的改良版本將使這項(xiàng)技術(shù)對藥品制造商更具吸引力，同時克服使用saRNA作為疫苗的挑戰(zhàn)。
Grinstaff說:“常規(guī)自我擴(kuò)增RNA的挑戰(zhàn)在于有兩個相互競爭的過程——RNA試圖制造越來越多的蛋白質(zhì)，同時免疫系統(tǒng)正在降解它。”標(biāo)準(zhǔn)的mRNA COVID疫苗告訴細(xì)胞產(chǎn)生模仿真實(shí)病毒的刺突蛋白。這反過來又會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)啟動并對抗病毒。但saRNA疫苗則更進(jìn)一步，它一遍又一遍地向細(xì)胞重復(fù)這些指令，制造出更多制造刺突蛋白的機(jī)制。更多的蛋白質(zhì)意味著你不需要那么高的劑量，免疫系統(tǒng)會在更長的時間內(nèi)記住如何對抗病毒。
Grinstaff說:“所以我們的想法是，即使使用較低的劑量，這也可以讓你長時間地表達(dá)蛋白質(zhì)。”
另一個挑戰(zhàn)是，saRNA可能會產(chǎn)生過于強(qiáng)烈的反應(yīng)，導(dǎo)致不舒服的副作用，比目前的COVID疫苗更嚴(yán)重，后者通常會導(dǎo)致一些人出現(xiàn)輕度發(fā)燒或疼痛。
Grinstaff, Wong和團(tuán)隊(duì)與Florian Douam密切合作，F(xiàn)lorian Douam是波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)，免疫學(xué)和微生物學(xué)助理教授，也是NEIDL的核心教員。他和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)名為“病毒挑戰(zhàn)”的研究，以評估用改良的saRNA技術(shù)構(gòu)建的COVID-19疫苗是否能比早期的saRNA和mRNA疫苗更有效地保護(hù)小鼠免受嚴(yán)重的COVID-19疾病的侵害。
Douam表示:“病毒挑戰(zhàn)方面尤為重要。“它揭示了這種低劑量的新型saRNA技術(shù)如何能夠比類似劑量的傳統(tǒng)saRNA和mRNA COVID-19疫苗更有效地保護(hù)小鼠免受致命疾病的侵害。”Douam說，這種新疫苗包含了被稱為m5C(5-甲基胞苷)的修飾核苷酸，與mRNA疫苗相比，它在接種后也引發(fā)了非常低水平的炎癥。
Douam說:“要揭示這種技術(shù)相對于其他現(xiàn)有RNA疫苗方法的所有優(yōu)勢，還有很多工作要做。”但這是一個充滿希望的開端。
下一個問題是，在相同劑量下，與現(xiàn)有的基于RNA的疫苗相比，他們改良的saRNA是否能提供更持久的病毒感染保護(hù)。
更有希望的治療方法
除了COVID疫苗，該團(tuán)隊(duì)耐受性良好的saRNA可以為其他類型的治療和基因治療打開大門。
“歸根結(jié)底，這是一個蛋白質(zhì)生產(chǎn)系統(tǒng)，”Wong說。“一個基因傳遞系統(tǒng)。”
Wong說，對于一種遺傳性疾病，saRNA可以被編程來產(chǎn)生缺失的基因或替換有缺陷的基因。對于治療肺癌、乳腺癌和其他癌癥，“我們可以讓它生產(chǎn)一種抗癌藥物，用于需要高劑量和大量蛋白質(zhì)的疾病。”
“這就是為什么我們對我們的自我擴(kuò)增RNA技術(shù)感到非常興奮，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為我們可以降低一些治療應(yīng)用所需的劑量，”Wong說。“這就是我們的設(shè)想。”
Grinstaff最近獲得了美國國家科學(xué)基金會頒發(fā)的首屆開拓者工程影響?yīng)劊@得了300萬美元的資助，以繼續(xù)探索saRNA技術(shù)——根據(jù)國家科學(xué)基金會的說法，這可以“從根本上改變基因工程范式”。
“為了進(jìn)一步了解我們的發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在正在做很多工作，”由Wong和Grinstaff共同擔(dān)任顧問的McGee說。“有很多出版物表明，對saRNA的研究也會失敗。這讓我意識到，嘗試別人認(rèn)為可能失敗的事情是可以的，因?yàn)?，誰知道呢，他們可能是錯的。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240912034342694.htm） | 
