選擇性剪接（AS）大家并不陌生，在轉(zhuǎn)錄形成mRNA的過程中，這種機制會將基因的不同片段切除，再將剩下的片段連接在一起。人們認為這可以讓基因產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)異構(gòu)體，用于各個不同用途，以提高生物的復雜性。
芝加哥大學的一項最新研究表明，選擇性剪接對生物學的影響可不僅僅是創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)異構(gòu)體。他們發(fā)現(xiàn)，選擇性剪接在調(diào)節(jié)基因表達水平上發(fā)揮了重要作用。
這項題為“Global impact of unproductive splicing on human gene expression”的成果于2024年9月2日發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。
芝加哥大學醫(yī)學系副教授Yang Li領(lǐng)導的研究團隊分析了大量的基因組數(shù)據(jù)，涵蓋了各個階段，從早期轉(zhuǎn)錄到RNA轉(zhuǎn)錄本被破壞。他們發(fā)現(xiàn)，細胞產(chǎn)生的非生產(chǎn)性轉(zhuǎn)錄本遠遠多于穩(wěn)態(tài)RNA。
非生產(chǎn)性（unproductive）轉(zhuǎn)錄本是指攜帶錯誤或意外構(gòu)象的RNA分子，它們很快就會被一種稱為無義介導的mRNA降解（NMD）機制所降解。
研究人員計算出，平均約有15%的轉(zhuǎn)錄本在開始后立即被NMD降解，當他們研究低水平表達的基因時，這一數(shù)字上升到50%。
“降解15%的mRNA轉(zhuǎn)錄本似乎已經(jīng)很浪費了，但沒有人會想到，細胞轉(zhuǎn)錄了這么多的轉(zhuǎn)錄本，然后立即清除了錯誤，這似乎沒有任何目的，” Li談道。
細胞為什么會啟動監(jiān)控機制，立即將15%到50%的轉(zhuǎn)錄本清除？轉(zhuǎn)錄一開始為什么會犯這么多錯誤呢？
“我們認為這是因為NMD非常高效，” Li說。“細胞承受得起這些錯誤，而不會造成損害，因此沒有選擇性壓力來減少錯誤。”不過，他們懷疑，如此普遍的現(xiàn)象一定另有原因。
研究團隊開展了一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），以比較不同細胞系的基因表達水平。他們在已知會影響非生產(chǎn)性剪接水平的基因位點上發(fā)現(xiàn)了多個變異。這些位點往往與NMD導致的基因表達差異有關(guān)，也與多個蛋白質(zhì)異構(gòu)體的產(chǎn)生差異有關(guān)。
Li認為，細胞有時會故意選擇注定要被NMD降解的轉(zhuǎn)錄本，以降低表達水平。如果新生RNA在完全轉(zhuǎn)錄之前被破壞，那么它就永遠不會產(chǎn)生可執(zhí)行功能的蛋白質(zhì)。這種做法可以有效地實現(xiàn)基因沉默。
“我們還發(fā)現(xiàn)，那些可以增加非生產(chǎn)性剪接的基因變異往往會降低基因表達水平，” Li談道。“這表明，這種機制一定會對表達產(chǎn)生一些影響，因為它是如此普遍。”
研究人員發(fā)現(xiàn)，許多與復雜疾病相關(guān)的變異也與非生產(chǎn)性剪接增加和基因表達下降有關(guān)。因此，他們認為，更好地了解其影響有助于開發(fā)出新型療法，充分利用選擇性剪接-NMD過程。
人們可以設(shè)計一些藥物分子來減少非生產(chǎn)性剪接，從而增加基因表達。一種已經(jīng)獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物就采用這種方法來恢復被關(guān)閉的蛋白質(zhì)。另一種應用是增加NMD過程以減少基因表達，比如瘋狂的癌基因。
“人們過去認為，選擇性剪接主要是通過產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)讓生物體變得更復雜?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，這也許不是它最主要的功能。它可能只是為了控制基因表達，” Li說。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240902175054245.htm） | 
