遺傳性疾病——如囊性纖維化和亨廷頓舞蹈病，被認(rèn)為是無(wú)法治愈的，因?yàn)榛蛲蛔兓旧习l(fā)生在身體的每個(gè)細(xì)胞中。
當(dāng)密碼子中的一個(gè)核苷酸被改變時(shí)，基因突變就發(fā)生了。在非同義突變中，這破壞了密碼子編碼其氨基酸的功能。在同義突變中，密碼子仍然編碼正確的氨基酸。因此，這些突變被稱為“沉默”，通常被認(rèn)為對(duì)人類健康無(wú)關(guān)緊要。
現(xiàn)在，圣母大學(xué)(University of Notre Dame)的研究人員為這一新興概念提供了新的證據(jù)，即這些沉默的突變可能會(huì)產(chǎn)生至關(guān)重要的后果。他們的研究發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上，展示了一個(gè)基因的同義突變?nèi)绾物@著影響鄰近基因，增加其蛋白質(zhì)產(chǎn)量。
“目前該領(lǐng)域的教條是，在基因組的蛋白質(zhì)編碼部分，唯一重要的突變是那些將DNA從一種氨基酸編碼為另一種氨基酸的突變，”圣母大學(xué)奧哈拉化學(xué)和生物化學(xué)教授、該研究的主要作者Patricia L. Clark說(shuō)。“這是一種非常簡(jiǎn)單化的觀點(diǎn)，對(duì)重要的事情是有害的。”
在這項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院克拉克主任先鋒獎(jiǎng)資助的研究中，研究人員對(duì)大腸桿菌的基因組進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樗男』蚪M和簡(jiǎn)單的細(xì)胞結(jié)構(gòu)使得它比人類細(xì)胞更容易提出有關(guān)突變影響的基本問(wèn)題。他們創(chuàng)造了九種不同的CAT(氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶)基因的同義版本，每種版本都使用不同的同義密碼子來(lái)編碼CAT蛋白。
當(dāng)這些不同的同義版本被表達(dá)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)9個(gè)同義序列中的4個(gè)影響了合成的CAT蛋白的數(shù)量。
Clark說(shuō):“把同義突變想象成一個(gè)巨大的由可能的DNA序列組成的被子，它們都將給你帶來(lái)相同的蛋白質(zhì)。你可以從被子的任何部分得到相同的蛋白質(zhì)，但你能得到相同數(shù)量的蛋白質(zhì)嗎? 蛋白質(zhì)的折疊是一樣的嗎?細(xì)胞會(huì)是健康的嗎?這就是我們所關(guān)注的。”
作為蛋白質(zhì)折疊專家，Clark最初的假設(shè)是，這四種同義突變可能會(huì)改變基因表達(dá)后發(fā)生的CAT蛋白質(zhì)折疊。然而，研究人員包括第一作者Anabel Rodriguez，繼續(xù)發(fā)現(xiàn)同義突變的影響發(fā)生在基因表達(dá)過(guò)程中，影響DNA到RNA的轉(zhuǎn)錄。
Clark說(shuō):“Anabel的研究表明，CAT蛋白合成的數(shù)量與CAT RNA合成的數(shù)量相關(guān)。這表明一些同義突變擾亂了DNA合成RNA的過(guò)程。Anabel能夠在一個(gè)以前沒(méi)有研究轉(zhuǎn)錄經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)這種新的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，這是一項(xiàng)了不起的成就。”
研究表明，一些同義突變?cè)贑AT DNA鏈上產(chǎn)生了隱式轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)。RNA聚合酶，負(fù)責(zé)將DNA轉(zhuǎn)錄成RNA的酶，與這些隱轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)結(jié)合，而不是預(yù)期的結(jié)合位點(diǎn)。
這些聚合酶合成的RNA開(kāi)始于CAT，但延伸到編碼整個(gè)相鄰的上游基因。在CAT的情況下，上游基因編碼一種抑制蛋白，因此產(chǎn)生更多的抑制蛋白會(huì)抑制CAT的表達(dá)。
同義突變影響其自身基因過(guò)程的概念僅在過(guò)去十年中才被考慮。因此，一個(gè)基因上的同義突變也可能影響鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程的想法是一個(gè)重大的擴(kuò)展-Clark和她的實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃進(jìn)一步探索。
“越來(lái)越多具有里程碑意義的研究表明，我們對(duì)同義突變的影響的理解是多么不完整。我們應(yīng)該考慮這些突變是如何影響所有疾病和遺傳疾病的，我希望我們的研究將有助于加快建立全面的認(rèn)識(shí)。”
接下來(lái)，研究小組計(jì)劃分析CAT基因的一些同義突變?nèi)绾文軌蛉绱擞行У貙NA聚合酶招募到隱結(jié)合位置?？紤]到目前可用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法還不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)它，這一點(diǎn)尤其有趣。
（文章來(lái)源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240829030051785.htm） | 
