| 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊是各種神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的關(guān)鍵因素，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)。本文深入研究了蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集的機(jī)制，它們對(duì)神經(jīng)退行性疾病的貢獻(xiàn)，以及創(chuàng)新的治療策略，特別關(guān)注CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的潛力。
蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與神經(jīng)退行性疾病
神經(jīng)退行性疾病以神經(jīng)元功能和結(jié)構(gòu)的逐漸喪失為特征。這些疾病的一個(gè)共同病理標(biāo)志是存在錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體。在AD中，淀粉樣蛋白- β (Aβ)肽和tau蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集，導(dǎo)致神經(jīng)元毒性和認(rèn)知能力下降。PD的特征是α -突觸核蛋白的積累，形成路易小體，破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。HD是由亨廷頓蛋白中聚谷氨酰胺(polyQ)束的擴(kuò)張引起的，導(dǎo)致其聚集并干擾神經(jīng)元功能。ALS涉及超氧化物歧化酶1 (SOD1)和其他蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性。
蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的過程始于分子伴侶和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失敗。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可以形成有毒的低聚物和不溶性原纖維，它們積累并破壞細(xì)胞功能，如線粒體活性、突觸傳遞和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。這些聚集體向其他神經(jīng)元的擴(kuò)散加劇了疾病的進(jìn)展。
CRISPR/Cas9在神經(jīng)退行性研究中的應(yīng)用
CRISPR/Cas9技術(shù)已經(jīng)徹底改變了基因研究，并在治療神經(jīng)退行性疾病方面具有重大前景。這種基因組編輯工具允許對(duì)與這些疾病相關(guān)的特定基因進(jìn)行精確修改。通過靶向負(fù)責(zé)產(chǎn)生錯(cuò)誤折疊蛋白的基因，CRISPR/Cas9可以潛在地阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。
例如，在HD中，CRISPR/Cas9已被用于靶向和切除亨廷頓蛋白基因中擴(kuò)增的CAG重復(fù)序列，從而減少有毒蛋白的產(chǎn)生。同樣，在PD中，CRISPR/Cas9可以下調(diào)α -突觸核蛋白的表達(dá)或糾正編碼富含亮氨酸重復(fù)激酶2 (LRRK2)的基因突變，這與家族形式的PD有關(guān)。
此外，CRISPR/Cas9技術(shù)可用于引入保護(hù)性突變或增強(qiáng)可補(bǔ)償神經(jīng)退行性疾病引起的功能喪失的基因表達(dá)。例如，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)已顯示出在AD和PD模型中保護(hù)神經(jīng)元并促進(jìn)其存活的潛力。
挑戰(zhàn)與考慮
雖然CRISPR/Cas9為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一條有希望的途徑，但必須解決一些挑戰(zhàn)和考慮因素。一個(gè)主要的問題是將CRISPR/Cas9組件遞送到大腦中的靶細(xì)胞。有效的傳遞系統(tǒng)，如病毒載體或納米顆粒，對(duì)于確?；蚓庉嫏C(jī)制到達(dá)受影響的神經(jīng)元而不引起脫靶效應(yīng)或免疫反應(yīng)至關(guān)重要。
另一個(gè)挑戰(zhàn)是潛在的意外基因修飾。脫靶效應(yīng)可能導(dǎo)致不想要的突變，這可能會(huì)加劇疾病癥狀或引起新的健康問題。因此，廣泛的臨床前研究和對(duì)基因編輯過程的精確控制對(duì)于最小化這些風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。
倫理考慮在CRISPR/Cas9技術(shù)的應(yīng)用中也起著重要作用，特別是涉及種系編輯和遺傳修飾的長(zhǎng)期影響。建立健全的道德準(zhǔn)則和監(jiān)管框架是確保負(fù)責(zé)任地使用這項(xiàng)技術(shù)的必要條件。
結(jié)論
蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的核心機(jī)制，導(dǎo)致形成破壞神經(jīng)元功能的毒性聚集體。CRISPR/Cas9技術(shù)通過允許精確的基因修飾，為解決這些疾病提供了一種突破性的方法。盡管存在挑戰(zhàn)和倫理方面的考慮，CRISPR/Cas9糾正致病突變和增強(qiáng)保護(hù)機(jī)制的潛力為開發(fā)有效治療神經(jīng)退行性疾病的方法帶來了巨大的希望。這一領(lǐng)域的持續(xù)研究和創(chuàng)新對(duì)于釋放基因組編輯在對(duì)抗這些使人衰弱的疾病方面的全部潛力至關(guān)重要。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240813164040074.htm） | 
